甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎的研究進展

王欣　郭建鋒

【摘要】 甲狀腺乳頭狀癌是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，橋本氏甲狀腺炎是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病，很多研究表明兩者間存在關聯，并且在分子水平探討了其機制，然而，兩者間的因果關系至今仍不明確。本文旨在探討兩者分子水平關系，以及對甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎的臨床特征分析與超聲診斷。

【關鍵詞】 甲狀腺乳頭狀癌 橋本氏甲狀腺炎 分子 超聲檢查

Research Progress of Papillary Thyroid Carcinoma Complicated with Hashimoto’s Thyroiditis/WANG Xin， GUO Jianfeng. //Medical Innovation of China， 2021， 18（23）： -188

[Abstract] Papillary thyroid carcinoma is the most common thyroid malignancy， and Hashimoto’s thyroiditis is the most common autoimmune thyroid disease. Many studies have shown an association between the two， and the mechanism has been explored at the molecular level. However， the causal relationship between the two remains unclear. The purpose of this study is to explore the relationship between the two molecular levels， and to analyze the clinical features and ultrasound diagnosis of thyroid papillary carcinoma complicated with Hashimoto’s thyroiditis.

[Key words] Papillary thyroid carcinoma Hashimoto’s thyroiditis Molecule Ultrasonography

First-author’s address： Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University， Suzhou 215008， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.23.045

甲狀腺癌作為最常見的內分泌惡性腫瘤近幾十年來發病率在世界范圍內呈上升趨勢。濾泡上皮起源的惡性腫瘤是甲狀腺癌中最常見的類型，包括乳頭狀癌、濾泡癌、嗜酸細胞癌、低分化癌、未分化癌及鱗狀細胞癌[1]。其中以乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）最常見，占甲狀腺癌的79%～94%[2]。橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）是一種以廣泛淋巴細胞浸潤、纖維化和實質萎縮為特征的自身免疫性炎癥性疾病，近年來HT的年發病率也呈上升趨勢。PTC與HT的發病率均升高且HT患者中PTC的發生率常常高于無HT患者提示兩者間存在關聯，HT與PTC的關系首次于1995年由Dailey等[3]提出。此后，PTC與HT之間的關系一直被人們爭論，至今仍是研究和爭論的熱點之一。一項Meta分析顯示HT與PTC以外的甲狀腺癌沒有關聯而與PTC之間有關聯[4]。

1 PTC與HT之間分子水平相關性

研究表明，PTC與HT之間具有很多共同的免疫組化和分子特征，包括p63基因的表達、RET/PTC癌基因重排、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）表達、人8-羥基鳥嘌呤糖苷酶1（hOGG1）基因的突變等[5-7]。在長期的HT中甲狀腺濾泡上皮細胞積累的異常基因變化可能是PTC的前兆，這些基因改變的上皮細胞可能最終發展為PTC。例如RET/PTC癌基因是原癌基因RET的重排形式，為PTC的一個標志物。Rhoden等[6]報道68%的HT中發現RET重排，還發現了RET/PTC在HT中的水平與在部分PTC中的水平類似，推測RET/PTC癌基因重排出現在HT中可能是腫瘤發生的早期階段。PI3K在調節細胞存活與凋亡之間的平衡、通過激活趨化因子受體和促進白細胞遷移的炎癥反應中起著關鍵作用，Larson等[8]發現PI3K通路在HT、分化型甲狀腺癌以及合并HT的分化型甲狀腺癌中高表達，而在正常濾泡細胞中無表達，推測PI3K的活化可能抑制細胞凋亡，促進細胞增殖并最終發生腫瘤轉化。hOGG1是DNA活性氧損傷的關鍵修復酶，hOGG1的雜合性缺失與頭頸部腫瘤密切相關。Royer等[7]發現hOGG1突變發生在94%的PTC、73%的HT中，而在良性甲狀腺腫中僅占8%，其中56%的PTC合并HT存在hOGG1突變則進一步支持這兩種疾病之間的相關性。

HT患者TSH水平的升高可能促進PTC的發展[9-10]。一項包括40 929例受試者共計5 605個甲狀腺癌的Meta分析發現升高的TSH更有可能促進甲狀腺癌的發展[9]。Fiore等[11]發現TSH水平與合并HT的PTC強烈相關（比值比為1.11），并且使用I-T4治療降低TSH水平從而降低了PTC風險?？赡苁怯捎赥SH刺激甲狀腺細胞，使濾泡內產生較高濃度的過氧化氫和自由基，對甲狀腺細胞產生DNA變性、致突變作用，促進癌變;然而如果甲狀腺功能完全減退，完全被自身免疫破壞的情況下，被破壞的甲狀腺上皮細胞不能為TSH提供底物，則會降低PTC的風險。

2 合并HT的PTC的臨床特征

很多研究顯示合并HT的PTC患者較不合并HT的PTC患者更年輕，女性患者比重更高，腫瘤體積更小，腫瘤侵襲性更小，淋巴結轉移率更低，預后更好[12-14]。Ahn等[15]發現合并HT的PTC患者臨床分期更低，且在62個月的平均隨訪期間復發率更低、生存率更高。Lee等[16]的Meta分析顯示HT的存在與PTC的無病生存率和總生存率之間存在正相關關系，且合并HT的PTC甲狀腺外侵犯率更低，提示PTC患者HT的存在阻礙癌癥的進展。

合并HT的PTC患者有更好的預后，可能是由于多數HT患者接受更嚴格的隨訪，從而導致早期發現PTC。然而除了篩查偏倚之外，HT可能存在一些固有的機制參與誘導、抑制腫瘤，例如Kimura等[17]認為合并HT的PTC患者中浸潤的淋巴細胞為細胞毒性T細胞，其作為癌細胞殺手分泌白細胞介素-1以抑制甲狀腺癌細胞的生長;Giodarno等[18]研究表明，HT的甲狀腺細胞表達Fas，在HT中大量存在的白細胞介素-1誘導Fas表達導致甲狀腺細胞凋亡。近幾年的研究表明合并HT的PTC患者中BRAF V600E突變率更低（BRAF V600E與PTC更具侵襲性有關）[19-20]。

3 合并HT的PTC的超聲診斷

超聲是公認的首要檢查甲狀腺的影像學手段。HT的超聲典型特征為甲狀腺彌漫性低回聲伴實質回聲不均勻增粗、強回聲分隔、無數低回聲的微小結節形成（大小1.0～6.5 mm）。此外，有時可見孤立的結節伴或不伴甲狀腺背景的改變（稱結節性HT）[21]，低回聲及低回聲小結節是由于大量的淋巴細胞和漿細胞浸潤，甲狀腺濾泡退化、消失所致，強回聲分隔則代表纖維條索束。PTC的超聲特征主要包括微鈣化、垂直位生長、顯著低回聲、局部浸潤及淋巴結轉移，其次模糊不規則的邊緣、實性成分等[22]。多項研究表明，合并HT的PTC的超聲特征與不合并HT的PTC無顯著差異[23-24]。有研究認為與不合并HT的PTC相比，合并HT的PTC患者中粗大致密鈣化的頻率升高而微鈣化的頻率降低，但差異并不顯著[25]。

彈性成像作為有前景的成像技術，是超聲檢查有效的補充手段。彈性成像的原理為惡性結節與周圍組織或良性結節相比更硬、形變更小。進入臨床的彈性成像分為4種：應變彈性成像（strain elastography，SE）、瞬態彈性成像（目前專門用于肝臟組織硬度的測量）、聲輻射力脈沖成像（acoustic radiation force impulse imaging，ARFI imaging）、聲輻射力脈沖激勵下的剪切波速度測量及成像[26]。SE通過彈性應變評分及應變率進行評估，ARFI包括聲觸診組織成像（virtual touch tissue imaging，VTI）和聲觸診組織量化（virtual touch tissue quantification，VTQ），可以定性、定量地評估組織硬度。一項包含3 531個甲狀腺結節的Meta分析顯示彈性應變評分、應變率診斷惡性結節的敏感性和特異性分別為82%和82%、89%和82%，高于灰階超聲的所有超聲特征[27]。而ARFI對甲狀腺惡性結節的預測較灰階超聲、SE具有更好的診斷效能[28]。HT由于淋巴細胞浸潤、纖維化和實質性萎縮引起甲狀腺實質硬度的改變。合并HT的PTC彈性應變評分和應變率的敏感性、特異性低于不合并HT的PTC，然而較高的彈性應變評分及較高的應變率仍是HT中惡性結節的主要預測因子[29]。Liu等[30]研究ARFI對HT中惡性結節的診斷價值，發現VTI的受試者曲線下面積為0.9，顯著高于SE的0.68，說明在HT中ARFI診斷上仍然優于SE?？傊疅o論是合并HT還是不合并HT，甲狀腺惡性結節都較周圍組織及良性結節顯著更硬[29，31-32]。在HT中彈性成像依然是鑒別惡性結節的有效工具。

超聲引導下細針穿刺抽吸術（ultrasonography-guided fine needle aspiration，USFNA）已經成為最準確及經濟的評估甲狀腺結節的方法，一項Meta分析顯示，FNA診斷PTC的準確率并不弱于冰凍切片，具有幾乎相同的敏感性（67% vs 66%）、特異性（95% vs 98%）和陰性預測值（94% vs 96%）[33]。然而基于FNA的研究顯示，HT患者中PTC的發生率沒有顯著升高[34]。這就引申出FNA能否充分監測HT的問題。除了FHA固有的局限性如取材不足導致假陰性的診斷，一方面，如前所述HT中PTC更小，而FNA用于≥1 cm高度可疑的結節[35]，因此對HT中可疑惡性結節的穿刺指征是否需要放寬;另一方面，PTC與HT有重疊的細胞學特征，HT中的結節不確定或可疑的細胞學診斷率較高，導致FNA診斷準確率的下降。盡管FNA有缺陷，它仍是手術前篩選PTC的一個很好的診斷程序。

4 展望

重疊的分子機制可能控制PTC的發生和HT的早期階段。HT可能確實是PTC發展的一個危險因素。因此對HT中出現的結節應持謹慎態度，如果結節在超聲上具有鈣化、垂直位生長、顯著低回聲、模糊不規則的邊緣等特征應高度懷疑惡性。可疑的超聲特征與彈性成像組合可進一步減少不必要的FNA。彈性成像還可用于對FNA診斷不確定或可疑惡性的結節進行術前惡性風險評估及對FNA診斷為陰性的結節隨訪。合并HT的PTC具有較好的預后，更好地了解這種免疫反應及兩種疾病的發病機制可能有助于未來制定合并HT的TC的預防措施以及發展新的治療方法。有必要進行更多的大樣本及前瞻性研究以進一步了解PTC合并HT。

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（收稿日期：2021-06-24） （本文編輯：張爽）