EGFR陽性Ⅲ、Ⅳ期老年局部晚期鼻咽癌患者應用尼妥珠單抗配合同步放化療的效果及對PTX3、MTA1的影響

蘇為華 鄭浪

【摘要】 目的：分析表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）陽性Ⅲ、Ⅳ期老年局部鼻咽癌患者應用尼妥珠單抗配合同步放化療的效果及對血清正五聚蛋白3（pentraxin 3，PTX3）、轉移相關蛋白1（metastasis associated protein 1，MTA1）水平的影響。方法：將2014年1月-2017年8月本院收治的80例EGFR陽性Ⅲ、Ⅳ期老年局部晚期鼻咽癌患者采用隨機數字表法分為觀察組（n=40）和對照組（n=40）。對照組采用順鉑同步放化療，觀察組采用尼妥珠單抗配合同步放化療，比較兩組血清PTX3、MTA1水平、治療總有效率、不良反應。結果：放療前，兩組血清PTX3、MTA1水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;放療3個月后，兩組血清PTX3、MTA1水平均低于放療前，且觀察組均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。觀察組治療總有效率為65.00%，顯著高于對照組的42.50%（P<0.05）。兩組0～2、3～4級血紅蛋白下降、惡心嘔吐、黏膜反應、食欲下降發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：應用尼妥珠單抗配合同步放化療具有降低EGFR陽性Ⅲ、Ⅳ期老年局部鼻咽癌患者血清PTX3、MTA1表達水平，治療效果較好及不良反應未加重的優勢，可在臨床上進一步推廣。

【關鍵詞】 鼻咽癌 尼妥珠單抗 化學療法 放射療法

Curative Effect of Nimotuzumab Combined with Concurrent Chemoradiotherapy on Patients with EGFR Positive Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma at Stage Ⅲ and Ⅳ and Its Influence on PTX3 and MTA1/SU Weihua， ZHENG Lang. //Medical Innovation of China， 2021， 18（28）： 0-048

[Abstract] Objective： To analyze the curative effect of Nimotuzumab combined with concurrent chemoradiotherapy on patients with EGFR positive locally advanced nasopharyngeal carcinoma at stage Ⅲ and Ⅳ， and the influence on serum pentraxin 3 （PTX3） and metastasis associated protein 1 （MTA1） levels. Method： Eighty elderly patients with EGFR positive locally advanced nasopharyngeal carcinoma at stage Ⅲ and Ⅳ were selected between January 2014 and August 2017， and divided into observation group and control group using random number table method with 40 patients in each group. The control group was treated with Cisplatin concurrent chemoradiotherapy， while the observation group was treated with Nimotuzumab combined with concurrent chemoradiotherapy. Serum levels of PTX3 and MTA1， overall response rate and adverse reactions were compared between two groups. Result： Before radiotherapy， there were no statistically significant differences in serum PTX3 and MTA1 levels between two groups （P>0.05）. After 3 months of radiotherapy， the serum PTX3 and MTA1 levels in two groups were lower than those before radiotherapy， and the observation group were significantly lower than those in control group （P<0.05）. The overall response rate in the observation group was 65.00%， which was significantly higher than 42.50% in the control group （P<0.05）. There were no statistically significant differences in the incidences of grade 0-2 and grade 3-4 hemoglobin decline， nausea and vomiting， mucosal reactions， and loss of appetite between two groups （P>0.05）. Conclusion： Nimotuzumab combined with concurrent chemoradiotherapy can reduce the expression levels of PTX3 and MTA1 in patients with EGFR positive locally advanced nasopharyngeal carcinoma at stage Ⅲ and Ⅳ， with good therapeutic effect and without aggravation of adverse reactions.

[Key words] Nasopharyngeal carcinoma Nimotuzumab Chemotherapy Radiotherapy

First-author’s address： Wuyi Hospital of Traditional Chinese Medicine， Jiangmen 529000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.28.011

鼻咽癌作為頭頸部發病率較高的惡性腫瘤之一，該疾病的主要臨床癥狀表現為頭痛、聽力下降、復視、涕中帶血、鼻塞等[1]。發病比較隱匿，在發病初期大多數癥狀由于不具任何的特異性，因此許多患者在確診后病情已發展至中晚期[2]。鼻咽癌發病原因較多，臨床研究表明發病原因多為病毒感染、易感基因、地域因素、種族因素及家庭聚集因素所致[3]。目前針對鼻咽癌的治療，臨床上通常采用放化療，但因該手段不能完全控制病灶轉移和腫瘤的發展，僅對早期患者可取得一定效果，而對中晚期鼻咽癌患者效果不佳[4]。而老年鼻咽癌患者臟器功能衰退，免疫力較低，營養吸收功能較差，對強刺激性的放化療藥物耐受性一般不高，因此治療效果普遍較差[5]。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）屬于糖蛋白，具有調節細胞生理功能的重要作用，有研究表明鼻咽癌的轉移、增殖與EGFR關系密切[6]。而尼妥珠單抗是一種治療惡性腫瘤的單抗類藥物，是我國最早批準的單克隆抗體藥物，適用于EGFR表達陽性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌患者，具有安全性高、患者耐受性強、過敏反應較低等優勢，已被廣泛應用于臨床治療中[7]。因此，本研究以EGFR陽性Ⅲ、Ⅳ期老年局部晚期鼻咽癌患者為研究對象，探討應用尼妥珠單抗配合同步放化療對患者血清正五聚蛋白3（pentraxin 3，PTX3）、轉移相關蛋白1（metastasis associated protein 1，MTA1）水平及臨床治療效果的影響，為治療老年局部晚期鼻咽癌提供一定的理論依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2014年1月-2017年8月本院收治的80例EGFR陽性Ⅲ、Ⅳ期老年局部晚期鼻咽癌患者采用隨機數字表法分為觀察組（n=40）和對照組（n=40）。納入標準：經影像學檢查確診為晚期鼻咽癌，分期為EGFR陽性Ⅲ、Ⅳ期;臨床資料完整，生存期在半年以上;可耐受放化療;治療依從性良好，無精神類相關疾病。排除標準：嚴重肝腎功能異常;其他類腫瘤病史;出血、遠處轉移。本研究已經醫院倫理學委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組治療前均給予地塞米松防過敏、防止吐處理，均采用DP化療方案即廣譜抗癌藥物順鉑聯合多西他賽方案，第一天注射多西他賽（生產廠家：廣東星昊藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20198003，規格：80 mg/瓶）80 mg/m2，第1～3天靜脈注射奈達鉑（生產廠家：吉林恒金藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20051482，規格：100 mg/瓶）40 mg/m2，持續2個化療周期。化療周期結束2周后，觀察組靜脈注射尼妥珠單抗（生產廠家：上海三生國健藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字S20200012，規格：50 mg/瓶）200 mg，1次/周，持續注射7周;化療周期結束3周后，兩組靜脈滴注奈達鉑40 mg/m2，1次/周，持續滴注7周。然后，兩組進行調強放療，放療儀器采用西門子直線加速器6 MV光子線。具體放療方法為：患者行平臥位，頭部及頸部由熱塑面膜固定，層間距為3 mm，CT掃描自患者頭頂部至鎖骨下，而后CT圖像經由網絡傳送至計劃系統中，計劃系統再將圖像進行重建。其中，腫瘤區指一般影像學及臨床體格檢查中常見的病灶部位，如頸部及咽部陽性淋巴結、鼻咽部原發腫瘤等。鼻咽部歸為原發灶，頸部歸為轉移淋巴結。臨床靶區包含原發病灶及其附近病灶區域（周圍5～10 mm處）。具體劃分情況可根據患者實際情況進行調整，但需包含陽性淋巴結、Va區淋巴結、雙側Ⅱ、Ⅲ區、顱底、斜坡、翼顎窩、上頜竇、后四分之一至三分之一鼻腔、蝶竇、咽部旁間隙、咽后淋巴結及整個鼻煙腔部位。而對于低危預防區域，若患者存在頸部淋巴結轉移現象，需包含Vb區及雙側Ⅳ區淋巴結，無此現象轉折則無須勾畫照射部位。臨床靶區周圍3～5 mm為計劃靶區，注意需與患者皮膚間隔3 mm，同時根據實際情況在靠近患者腦干、脊髓等部位需適當縮小周圍距離。各個區域照射劑量如下：原發病灶68～70 Gy/30～32 F;轉移淋巴結病灶64～68 Gy/30～32 F;臨床靶區：60～62 Gy/30～32 F;低預防區域：50～54 Gy/30～32 F。每天照射1次，每周照射5次，共照射30～32次。對需特殊注意照射劑量的靶區應進行勾畫并限制劑量，照射前勾畫出氣管及食管、喉、內耳區、雙側顳頜關節鏡、脊髓、腮腺、視交叉、視神經、眼球、眼晶體、雙側顳葉、垂體及腦干等，嚴格控制各部位照射劑量。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）比較兩組放療前及放療3個月后血清PTX3、MTA1水平，采用酶聯免疫法檢測PTX3與MTA1水平。（2）比較兩組療效，放療后3個月，復查兩組頸部、鼻咽部MRI等，采用歐洲癌癥治療研究組織標準進行評估，進展（PD）：產生新病灶，治療前后無明顯效果;穩定（SD）：病情趨于緩解，病灶縮小少于二分之一;部分緩解（PR）：病灶縮小大于二分之一;完全緩解（CR）：病灶完全消失[8]。總有效=CR+PR。（3）比較兩組不良反應發生情況，包括血紅蛋白下降、惡心嘔吐、黏膜反應、食欲下降，分為0～4級，級別越高不良反應表現越嚴重。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男22例，女18例;年齡62～80歲，平均（75.31±2.36）歲;病程1～5年，平均（3.51±0.58）年;高分化鱗癌5例，低分化鱗癌35例。對照組男21例，女19例;年齡60～80歲，平均（75.28±2.34）歲;病程2～5年，平均（3.54±0.55）年;高分化鱗癌4例，低分化鱗癌36例。兩組性別、年齡、病程及分化程度比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組放療前及放療3個月后血清PTX3、MTA1水平比較 放療前，兩組血清PTX3、MTA1水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;放療3個月后，兩組血清PTX3、MTA1水平均低于放療前，且觀察組均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療效果比較 放療后3個月，觀察組治療總有效率為65.00%，顯著高于對照組的42.50%（字2=4.073，P=0.044），見表2。

2.4 兩組不良反應發生情況比較 兩組0～2、3～4級血紅蛋白下降、惡心嘔吐、黏膜反應、食欲下降發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

3 討論

鼻咽癌是我國較為常見的惡性腫瘤，臨床治療手段主要為放射治療[9]。已確診的鼻咽癌患者中多為中晚期，五年生存率較低，僅為40%，放療失敗的主要原因為遠處轉移和局部再復發[10]。目前針對老年局部晚期鼻咽癌患者采用同步放化療手段已達成廣泛共識，同步放化療是指給予患者放射治療期間也同步給予化療治療手段，主要作用是通過化療藥物直接殺死腫瘤細胞，破壞腫瘤細胞周期，使其長期處于放療敏感期，也可抑制腫瘤細胞的損傷修復作用等[11]。同步放化療同其他放化治療相比，具有不促進腫瘤加速增殖，不破壞腫瘤供血，無延遲放射治療現象的優勢，且與放射治療協同作用[12]。許多臨床研究也證明同步放化療可更好地控制病灶發展，有效降低病灶轉移率，提高患者生存率[13]。但放化療同時也具有一定的缺點，如引發患者黏膜炎、骨抑制、皮膚也極易受到損傷等，有些患者對放化療的耐受程度較低，會嚴重影響其生活質量[14]。

本研究采用尼妥珠單抗配合同步放化療手段治療EGFR陽性Ⅲ、Ⅳ期的老年局部晚期鼻咽癌患者，結果表明，放療3個月后，兩組血清PTX3、MTA1水平均低于放療前，且觀察組均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。PTX3主要由炎癥組織中的細胞合成，屬于急性反應期蛋白，生成血管、腫瘤細胞的再生與增殖都同PTX3有一定的關系[15]。MTA1是一種核蛋白，在食管癌[16]、乳腺癌[17]細胞中表達較高，對腫瘤的轉移及發展發揮重要的作用。有研究表明在正常組織中PTX3、MTA1表達較低，提示采用尼妥珠單抗配合同步放化療可降低患者血清PTX3、MTA1水平，推測可能是血清PTX3、MTA1水平的降低破壞了腫瘤細胞間的連接穩定性，從而抑制了腫瘤的進一步發展[18-19]。本研究結果顯示，放療后3個月，觀察組治療總有效率為65.00%，顯著高于對照組的42.50%（字2=4.073，P=0.044）。分析可能是因尼妥珠單抗是一種安全性較高、特異性較強的人源化單抗，同EGFR親和度較高，可有效阻斷EGFR調控的信號傳導，抑制腫瘤細胞的增殖，進一步抑制血管生成，從而擾亂癌細胞周期和促進其凋亡，最終達到降低癌細胞轉移和浸潤的目的，同時在放化療過程中還可增加其敏感性[20]。本研究結果顯示，兩組0～2、3～4級血紅蛋白下降、惡心嘔吐、黏膜反應、食欲下降發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。提示采用尼妥珠單抗配合同步放化療手段進行治療不會增加其他不良反應，安全性較高，同徐瑩等[21]研究結果一致。

綜上所述，采用尼妥珠單抗配合同步放化療可降低EGFR陽性Ⅲ、Ⅳ期老年鼻咽癌患者血清PTX3、MTA1表達水平，臨床治療效果較好且患者的不良反應未加重，可在臨床上進一步推廣。

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（收稿日期：2020-12-16） （本文編輯：程旭然）