抗血管內皮生長因子在視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫的臨床研究

范琳華,滕思瑩,惠 鵬,孫雅彬

(吉林大學白求恩第一醫院 眼科，吉林 長春130021)

視網膜靜脈阻塞(RVO)是一種常見的嚴重損傷患者視力的視網膜血管疾病[1]。RVO是世界上第二大致盲的視網膜血管性眼科疾病，僅次于糖尿病性視網膜病變[2]。調查發現目前亞洲RVO的患病率為0.72%，并有持續上升的趨勢[3]。黃斑水腫(ME)是RVO的主要并發癥之一，也是影響患者視力下降的最主要原因[4]。本研究總結抗VEGF藥物對于不同病理分型的RVO繼發黃斑水腫(RVO-ME)治療效果,并對遠期視力影響相關因素分析，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象

回顧性分析 2017年4月至2019年7月就診于吉林大學白求恩第一醫院且接受玻璃體腔內雷珠單抗或康柏西普眼用注射液治療的RVO繼發黃斑水腫患者80例(80眼)的臨床資料,其中男41例(41眼),女39例(39眼)。年齡范圍 33-86 歲,平均(57.50±10.20)歲。所有患者均為單眼發病,非缺血型RVO 40例,缺血型RVO 40例。隨訪6個月,所有患者均接受眼部專科檢查主要包括最佳矯正視力(BCVA)(將患者的視力轉化為最小分辨角的對數視力log MAR)、眼壓、眼底照相、光學相關斷層掃描(OCT)及眼底熒光素血管造影(FFA)。所有患者及家屬均同意此次研究并簽署知情同意書，并經醫院倫理委員會批準。

1.2 納入標準(1)患者自述視力下降或視物變形；(2)裂隙燈下眼底檢查表現為：視網膜靜脈迂曲擴張，受累靜脈區內視網膜表層出血，部分可見視網膜水腫及棉絨斑，或伴隨動脈變窄、白鞘；(3)FFA檢查表現為：視網膜靜脈充盈時間延遲，毛細血管迂曲擴張，血管壁滲漏，可見或未見大片毛細血管無灌注區，晚期血管管壁著染及滲漏，黃斑區波及中心凹滲漏；(4)OCT檢查表現為：黃斑中心部凹陷消失或隆起，呈囊樣改變，視網膜彌漫性增厚。

1.3 排除標準(1)合并其他眼病嚴重影響視力；(2)其他視網膜疾病：RVO以外的如糖尿病性視網膜病變等導致黃斑水腫； (3)確診或懷疑青光眼或無法控制的高眼壓患者、白內障以及屈光介質混濁的患者;(4)患有高度近視、葡萄膜炎等可能影響視力的其他眼部疾病者;(5)患有嚴重心腦血管疾病，嚴重的肝腎功能不全等全身疾病的患者及既往有藥物過敏史不能耐受相應的檢查及治療者。

1.4 方法

治療前告知所有患者治療目的及手術風險、手術并發癥等，患者及家屬均表示知情同意并簽署知情同意書一份，每月注射一次，連續3個月后按需治療(3+PRN)。治療前3天以左氧氟沙星滴眼液滴眼,4 次/d,或治療前1天以次/小時頻點清潔結膜囊。準備行抗VEGF藥物治療，常規行術前準備。術眼鹽酸奧布卡因滴眼液行表面麻醉，常規強力碘消毒、鋪無菌洞巾。表麻生效后，開瞼器開瞼，1%聚維酮碘溶液沖洗消毒結膜囊，使用1 ml藥物自帶注射器抽取抗VEGF注射液(雷珠單抗注射液或康柏西普注射液0.05 ml)后,換30 G針頭,排氣后在7點位距角鞏膜緣4.0 mm處垂直鞏膜壁進針入玻璃體,注射抗VEGF藥物。妥布霉素地塞米松眼膏涂術眼，紗布遮蓋，術畢，安返病房，術中無輸液。術后予以左氧氟沙星滴眼液常規滴眼7天，4 次/d。 治療前及治療后第一周及之后每個月記錄患者視力變化情況及黃斑水腫變化情況。

1.5 評價指標

(1)治療前和術后 1、2、3 及 6 個月,采用國際標準視力表和非接觸眼壓計測定BCVA以及眼壓；(2)治療前和術后1、2、3 及 6 個月,OCT 檢查判斷黃斑水腫消退的情況,并記錄黃斑中心凹視網膜厚度(CMT)；(3)遠期視力與患者年齡、術前眼壓、術前視力、術前CMT以及術后1個月CMT降低值的相關性。各項指標均與治療前進行比較。 (4) 觀察抗VEGF藥物注射后患者有無眼壓增高、結膜下出血、玻璃體積血、醫源性白內障、視網膜脫離等并發癥情況。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1兩組患者治療前的基線資料差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 非缺血組與缺血組基線資料比較

2.2兩組患者治療后BCVA(logMAR)各時間點比較呈明顯好轉趨勢，差異具有統計學意義(F=18.118，P<0.01)，兩組間比較，差異有統計學意義(F=8.420，P<0.01)，組間與時間不存在交互作用(F=0.575，P=0.618)，兩組患者治療后各隨訪時間點的BCVA均較治療前顯著改善，差異有統計學意義(均P<0.05)，見表2。

表2 非缺血組與缺血組治療前后BCVA(logMAR)變化

2.3兩組患者治療前后各時間點眼壓差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 非缺血組與缺血組治療前后眼壓(mmHg)變化

2.4兩組患者治療后CMT(μm)各時間點比較結果呈明顯降低趨勢，差異具有統計學意義(F=25.973，P<0.01)，兩組間比較，差異無統計學意義(F=1.890，P=0.173)，組間與時間不存在交互作用(F=0.312，P=0.802)，見表4。

表4 非缺血組與缺血組治療前后CMT(μm)變化

2.5兩組患者術前BCVA(logMAR)(r=0.596,P=0.000)與術后CMT 1mo(r=0.285,P=0.010)與遠期視力預后相關，見表5。

表5 非缺血組與缺血組遠期視力影響相關因素分析結果

2.6 并發癥

在治療過程中80眼均未發生與藥物、玻璃體內注射相關的不良反應。

3 討論

RVO是一種發生在中老年相對常見的視網膜血管疾病[5]。根據視網膜缺血的程度，RVO可分為缺血型與非缺血型，嚴重的視網膜缺血可伴有新生血管形成、虹膜新生血管形成、新生血管性青光眼或較差的視力[6]。因此視網膜缺血的程度也是RVO-ME患者預后的主要決定因素之一[7]。隨著病程進展，RVO會出現后果嚴重的黃斑區水腫的形成[8]，可能會持續數月或數年。最終，靜脈阻塞血管再通或者側支循環形成而消退，水腫可能會消退，但通常由于慢性水腫、視網膜中央凹周圍毛細血管灌注不良或兩者皆有，導致黃斑光感受器受損，視力恢復不佳甚至更差[9]。已有研究表明，RVO-ME患者眼內血管內皮生長因子水平產生增加，抗VEGF治療已成為RVO-ME的一線治療方案[10]。抗VEGF藥物主要通過抑制VEGF因子與白細胞結合引發炎癥誘導的血-視網膜屏障的通透性，其次通過降低血管通透性，以改善RVO-ME[11]。

本研究利用玻璃體腔注射抗VEGF藥物(雷珠單抗注射液或康柏西普眼用注射液)治療RVO-ME，在治療1、2、3、6月后BCVA較治療前均有明顯提高(均P=0.000)，而CMT較治療前顯著降低(均P=0.000)，提示玻璃體腔內注射雷珠單抗注射液對缺血型與非缺血型RVO-ME均有效，提高了兩組患者的BCVA，改善了黃斑水腫，且非缺血組患者視力治療效果較缺血組患者較好。其中缺血組在治療后3個月BCVA和CMT較治療后2個月均有上升，但繼續治療，術后6個月效果較之前均有明顯改善。這一結果與Pece等[12]采用3+PRN方案對17例患者抗VEGF治療觀察1年后發現63.00%的患者視力提高3行及以上，48.5%的CRT降低，黃斑水腫減輕是一致的，與之比較，本研究中患者BCVA和CRT均有改善，說明3+PRN方案玻璃體腔抗VEGF治療RVO-ME是有效的，玻璃體腔抗VEGF治療可迅速改善血-視網膜屏障的通透性，使患者病情好轉。其中本研究的視力提高更顯著，CMT下降更明顯，分析可能存在的原因：本研究多數患者隨訪期間聯合視網膜激光光凝治療，激光光凝可減輕視網膜無灌注區因缺血導致的VEGF含量增高，進而減輕黃斑水腫，治療好轉[13]。

本研究的結果還發現，患者術前視力與遠期視力預后呈正相關，這與丁小燕等[14]的研究結果是一致的，表明基線BCVA越好，患者遠期預后視力恢復越好。本研究發現遠期BCVA與治療前CMT不相關，這與劉朋輝等[15]的研究報道是一致的，但本研究發現遠期BCVA與治療后CMT 1mo呈正相關(r=0.285,P=0.010),提示患者越早治療，術后BCVA恢復越好，對患者后續治療及遠期預后有指導意義。本研究為回顧性分析，仍存在一定局限性，如觀察病例數少，隨訪時間短等問題，有待進行前瞻性研究、多中心、大樣本量的病例數進行有足夠統計學效力的分析，并解釋影響臨床結果基線因素的異質性。在較長時間的隨訪中獲得足夠的數據將有助于表明這些藥物的持續療效，以期為患者謀得更合理有效的治療方案。