通竅活血湯治療腦外傷研究進展

徐前， 過偉峰

（1.蘇州市吳江區中醫醫院，江蘇蘇州 215200；2.南京中醫藥大學第一臨床醫學院，江蘇南京 215000）

腦外傷（traumatic brain injury，TBI）是指由于外物造成的頭腦部肉眼可見的損傷。腦外傷約占人體其他組織損傷的9%~21%，其致殘率或致死率均較高。大腦是神經系統的樞紐，結構異常復雜，腦外傷若不及時接受治療，可能加重腦內組織出血、水腫，引起嚴重的并發癥，給患者和家屬生產生活帶來非常大的影響[1-2]。腦外傷包括急性損傷及繼發性損傷。急性損傷指在腦外傷發生時即對大腦產生的損傷，包括腦挫裂傷、彌漫性軸索損傷、顱內血腫等；繼發性損傷繼發于急性損傷的基礎上，通常包括損傷之后產生的神經元毒性釋放[3]、氧化應激[4-5]、細胞凋亡[6]、炎癥反應[7]等，臨床具體表現為腦水腫、腦缺血及癲癇等[8]。繼發性損傷使得腦外傷的致死率與致殘率大幅度升高[9-10]。目前治療腦外傷的方法主要有藥物治療、亞低溫治療及干細胞治療等，但由于腦外傷后病理生理變化復雜，臨床效果并不能盡如人意[8，11]。

通竅活血湯源自清代王清任的《醫林改錯》，該方由赤芍、川芎、桃仁、紅花、老蔥、生姜、紅棗、麝香、黃酒組成，方中麝香芳香醒腦，桃仁、紅花、赤芍、川芎活血化瘀，生姜、大棗調和營衛，老蔥、黃酒協同麝香通陽開竅，溫經散寒。方中諸藥相輔相成，共奏活血化瘀通絡之功效。王清任立其方以“治頭面四肢、周身血管血瘀之證”。中醫學認為頭為諸陽之會，腦為髓海，臟腑氣血皆上注于腦。腦外傷因外力損傷腦內血脈，血溢脈外，離經之血不能及時消散，日久積于腦髓而成瘀。清代唐宗海《血證論》認為：“凡有所瘀，莫不壅塞氣道，阻滯生機”。瘀血阻滯腦絡，日久氣機則阻滯；氣為血之帥，氣機壅滯則無力推動血液運行，血瘀則更甚。瘀血不僅是腦外傷病理產物，也是疾病變化的始動因素，且貫穿于疾病的全過程。由此可見，“氣滯血瘀”是顱腦損傷的基本病機，行氣活血為其治療大法。通竅活血湯的功效主治契合腦外傷氣滯血瘀的病機特點。現代中醫臨床將通竅活血湯用于神經系統疾病如腦外傷、腦梗死、頭痛等的治療，療效顯著。以下對近年來采用通竅活血湯治療顱腦外傷的臨床研究及療效機制研究進行綜述，以期為通竅活血湯的臨床應用提供依據。

1 通竅活血湯治療腦外傷的臨床研究

1.1 治療腦外傷后頭痛頭痛是顱腦外傷后最常見的癥狀之一，其發生機制與外傷后刺激腦膜及腦血管痙攣導致大腦缺血缺氧相關[12]。高甜甜等[13]運用通竅活血湯治療頭部外傷后早期頭痛患者，結果顯示觀察組的總有效率為93.33%，顯著高于對照組的73.33%，表明通竅活血湯治療腦外傷早期頭痛療效顯著。鄭紅等[14]研究發現，運用通竅活血湯聯合耳穴壓豆治療顱腦外傷后頭痛可顯著減少止痛藥的使用和縮短住院時間，其療效優于單純西藥治療組。

1.2 治療腦外傷后癲癇癲癇是腦外傷最常見、最嚴重的并發癥之一，其發生機制主要與外傷后顱腦受損后腦內形態結構發生變化、大腦神經受破壞、腦膜-腦瘢痕和膠質增生等一系列變化有關[15]。李燕子[16]在西醫常規治療基礎上運用通竅活血湯治療腦外傷后癲癇患者，結果顯示其療效明顯優于單純西醫常規治療的對照組。

1.3 治療腦外傷后精神障礙顱腦外傷后可導致多種精神障礙，包括認知及情感障礙、記憶減退、智力受損、注意力下降等，其發病機制與腦實質損傷有關[17]。李興珍等[18]的研究發現，運用通竅活血湯加味結合西藥治療腦外傷后認知障礙，其改善患者簡易智力狀態檢查量表（MMSE）評分、日常生活能力量表（ADL）評分及認知功能成套測驗（LOCTA）中定向、知覺、視運動組織、思維運作能力等的評分均顯著優于單純西藥治療的對照組。

1.4 治療腦外傷后神經功能損傷腦外傷可致腦細胞及神經元結構功能改變，進而導致腦干大腦神經功能受到不同程度損傷[19]。練志明等[20]運用通竅活血湯聯合西醫常規療法（治療組）治療重型顱腦損傷微創血腫清除術后患者，治療2周后，治療組在改善神經功能指標如MMSE評分等的療效優于單純西藥常規治療的對照組。陳青微等[21]的研究發現，腦出血急性期患者加用通竅活血湯后，可明顯改善患者神經功能。

2 通竅活血湯治療腦外傷的機制研究

2.1 拮抗神經元毒性顱腦外傷后腦組織細胞內谷氨酸受體被激活，促進神經元毒素的產生，這些神經元毒素可破壞神經元和少突膠質細胞的細胞膜結構[3]。通竅活血湯含藥血清能明顯增強損傷的神經細胞株PC12的活力，保護細胞膜的完整性，拮抗興奮性氨基酸的神經毒作用，對神經元有保護作用[22]。顱腦損傷大鼠經通竅活血湯治療后，其PC12細胞凋亡數顯著減少，大鼠腦細胞形態顯著改善，細胞活性、存活率顯著升高[23]。進一步研究發現，通竅活血湯血清可阻止谷氨酸誘導的活性氧的增加，抑制谷氨酸誘導的PC12細胞損傷，進而起到神經元保護作用[24]。

2.2 抗氧化應激腦外傷后所致的局部損傷可刺激氧自由基的釋放，繼而使細胞膜、生物膜發生氧化反應，造成細胞膜和細胞器損傷，這是顱腦外傷常見的病理改變[25]。膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）是反映氧化應激的生物學指標。顱腦損傷患者經通竅活血湯治療后其GFAP指標顯著下降，氧化應激反應得到有效抑制，說明通竅活血湯通過抑制氧化應激保護神經細胞功能[20]。通過對通竅活血湯各組成藥物的藥理學研究發現，桃仁、赤芍等均具有較強的抗氧化作用。桃仁多糖對OH-和O2-均有一定的抑制作用[26]。赤芍具有較強的抗氧化作用，不僅能減少細胞的氧化作用，還能調節適應抗氧化的相關指標并維持細胞能量代謝的穩定[27]。

2.3 緩解炎性反應腦外傷后腦神經及腦組織均受到損傷，血腦屏障功能也隨之破壞，一些細胞炎性因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1（IL-1）等相繼釋放，導致炎性反應的產生。采用通竅活血湯干預后，重型顱腦損傷患者的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10等炎癥因子指標明顯下降，其炎性反應得到有效控制[20，28]。顱腦外傷早期運用通竅活血湯干預后，血清神經特異性烯醇酶（NSE）、血清細胞間黏附分子1（ICAM-1）及血清白細胞介素1β（IL-1β）的水平可明顯降低，提示通竅活血湯可有效減輕顱腦外傷所致的各種炎性反應[29]。

2.4 抑制腦細胞凋亡腦外傷發生后可激活神經元和神經膠質細胞自噬功能，導致神經元和神經膠質細胞過早凋亡，使大腦結構及功能產生繼發性損害[30-31]。研究發現顱腦外傷小鼠經通竅活血湯治療后，其凋亡抑制基因Bcl-2蛋白表達水平升高，具切割活化作用的半胱天冬酶-3表達水平下降，腦細胞凋亡得到抑制[32]；通竅活血湯可減少自噬蛋白LC3及Beclin-1的表達，有抑制腦細胞凋亡，改善腦外傷患者認知及智能的作用[33]。但目前未見對通竅活血湯改善自噬相關蛋白不同時間點的變化規律的研究。

2.5 改善腦微循環腦外傷后，因紅細胞黏度增加、聚集性增強，血黏度增大而導致腦血流速度減慢[34]。通竅活血湯是活血化瘀名方，藥理學研究表明通竅活血湯中藥物成分均能降低血液濃度，如川芎所含揮發油可明顯降低氣滯血瘀模型大鼠血黏度、紅細胞比容和纖維蛋白原濃度[35]；紅花可有效降低血液黏度，改善血流變，使微血流速度加快[36]；桃仁降低腦血管阻力，同時可提高腦灌流液的流量，改善血流動力學[37]。該方通過改善纖溶、降低全血黏度及紅細胞聚集等多種途徑，達到改善血液流變學相關指標的作用[38]。

3 展望

顱腦外傷常由外力所致，可歸屬中醫學“頭部內傷病”范疇，其病機以氣滯血瘀為基礎，初期以標實為主。現代醫學認為顱腦外傷初期病情發生急驟，后期隨著病情演變而存在較多并發癥。

通竅活血湯中主要成分均對腦外傷的治療有一定的作用，如麝香中所含的麝香酮，具有抗炎、抗氧化、改善神經損傷等多種作用[39-40]，桃仁、紅花及赤芍的提取物具有神經保護、抗炎及抗氧化的作用[41-42，26]，川芎具有抗炎、改善血管痙攣、促進腦微循環等多種作用[43-44]。

目前臨床治療顱腦外傷仍以止血、脫水降顱壓、改善神經功能、預防各類并發癥為主，必要時采用手術治療。大部分腦外傷患者存在較嚴重的功能障礙，生存質量顯著降低。隨著醫學診療技術的發展，越來越多的新技術如高壓氧艙治療[45]、亞低溫治療[46]、干細胞移植[47]等運用到顱腦外傷治療中，這些新療法具有一定效果，但其高昂的費用使大多數患者望而卻步。如何在不增加患者家庭負擔的情況下提高療效、減輕不良反應是治療腦外傷的熱點與難點。通竅活血湯及其各組成藥物所展現的拮抗神經元毒性、抗炎、抗氧化應激、改善血管痙攣、促進腦微循環等作用機制，有望為拓展顱腦外傷的藥物治療提供參考。

綜上，目前有關通竅活血湯治療腦外傷的研究，主要以機制研究居多，對通竅活血湯拮抗神經元毒性、抗炎、抗氧化應激等作用機制均有較明確的實驗結論，但開展的機制研究較單一，不能全面闡釋通竅活血湯治療腦外傷的機制；在有關通竅活血湯治療腦外傷的臨床研究方面，對于改善腦外傷臨床癥狀的研究較少，且缺乏多中心大樣本的臨床研究。腦外傷后中藥的介入時機亦是值得探討的問題之一，有待進一步研究。今后有關通竅活血湯治療腦外傷的研究可重點探討通竅活血湯引起的微觀細胞及分子的變化與宏觀生物行為學和功能學改善的相關性，以更清晰說明通竅活血湯治療顱腦損傷的作用機制。