聲帶粘連的病因及治療現(xiàn)狀

吳勇?范國康

【摘要】隨著喉微創(chuàng)技術在我國不斷發(fā)展，經(jīng)口二氧化碳激光、低溫等離子等顯微內鏡手術治療喉部疾病的適應證不斷擴大，喉部手術患者數(shù)量逐年增加，預防和治療繼發(fā)性的聲帶粘連受到耳鼻咽喉科醫(yī)生的重視。目前國內外有關聲帶粘連的形成、預防和治療的文獻報道也越來越受到大家的關注。該文擬對近年國內外關于聲帶粘連的治療現(xiàn)狀和研究進展作一綜述，同時探討存在的問題、展望未來的研究方向。

【關鍵詞】聲帶粘連;喉蹼;二氧化碳激光;病因;手術治療

Etiology and current treatment of glottic web Wu Yong， Fan Guokang. Department of Otorhinolary-ngology， Tongxiang First Peoples Hospital， Tongxiang 314500， China

Corresponding author， Fan Guokang， E-mail： 2193030@ zju. edu. cn

【Abstract】With the persistent development of minimally invasive laryngeal technology in China， the indications of microendoscopic surgeries for laryngeal diseases， such as transoral CO2 laser and low-temperature plasma， have been constantly expanded. The number of patients undergoing microendoscopic surgery has been increased year by year. Consequently， otolaryngologists have attached more and more importance to the prevention and treatment of secondary vocal cord adhesion. Therefore， in this article， the current situation and progress on the treatment strategies of vocal cord adhesion in China in recent years were reviewed， the existing problems were discussed and the research directions were prospected.

【Key words】Glottic web;Laryngeal web;CO2 laser;Etiology;Surgical treatment

聲帶粘連是由雙側聲帶被覆上皮的瘢痕組織橋接而形成，常發(fā)生于聲帶前連合處[1]。近幾十年來，隨著喉微創(chuàng)技術在我國不斷發(fā)展，經(jīng)口二氧化碳（CO2）激光、低溫等離子等顯微內鏡手術治療喉部疾病的適應證不斷擴大，喉部手術患者數(shù)量逐年增加。盡管喉部微創(chuàng)手術具有創(chuàng)傷小、恢復快、療效好、喉功能保留好等優(yōu)點。但新的手術模式也帶來了新的臨床問題。很多喉部疾病，尤其是雙側聲帶前端病變或累及前連合的病變，如聲帶息肉、聲帶白斑、喉乳頭狀瘤、早期聲門型喉癌等，術中即使小心操作，術后前連合或雙側聲帶仍不可避免地形成粘連，導致聲帶粘連或喉蹼的發(fā)生，不僅影響患者正常發(fā)音，嚴重時還會造成喉狹窄，出現(xiàn)呼吸困難而危及生命。即使通過手術分離粘連，術后還是容易再次發(fā)生粘連。因此，總結和梳理聲帶粘連的治療現(xiàn)狀，

以便更好地了解各種治療方法的優(yōu)缺點及適用范圍。

一、聲帶粘連的病因

聲帶粘連可分為先天性和后天繼發(fā)性，前者主要是指先天性喉蹼，其發(fā)生與喉發(fā)育異常有關，較少見，常發(fā)生于嬰幼兒期。后天繼發(fā)性聲帶粘連則更多見，其常見原因包括喉部外傷、喉部手術和喉氣管內長期插管。其中又以喉部手術最多見，尤其是雙側聲帶前端病變和累及前連合病變的切除手術，常常導致聲門前部粘連的形成。張自偉[2]研究報道，接受CO2激光聲帶切除術后的103例患者中，前連合及對側聲帶前端有創(chuàng)面的患者術后聲帶粘連率高達71.8%。王琦等[3]對喉癌顯微激光術后創(chuàng)面愈合過程研究后發(fā)現(xiàn)，腫瘤分期為T1b和T2的病例術后聲帶粘連的發(fā)生率明顯高于T1a病例，由此認為CO2激光手術切除的范圍越大，手術遺留創(chuàng)面越大，術后創(chuàng)面瘢痕穩(wěn)定時間越長，其相鄰創(chuàng)面愈合過程中發(fā)生瘢痕粘連的幾率也就越大。而喉氣管內長期插管以及初期插管的損傷常導致聲門后部和聲門下區(qū)的瘢痕粘連。此外，喉部的局部放射治療以及一些特殊的感染，如喉結核、白喉等炎癥反應發(fā)展到一定程度也可形成繼發(fā)性聲帶粘連。

近年來隨著對咽喉反流性疾病研究的逐步深入，已有不少學者認為咽喉反流也是造成聲帶后連合粘連狹窄和聲門下狹窄的主要原因之一。反流物中的主要致病因子是胃蛋白酶和胃酸。胃蛋白酶原在酸性條件下能被激活成為有活性的胃蛋白酶。隨氣體反流至咽喉部的胃蛋白酶原與氫離子接觸后也可轉化為有活性的胃蛋白酶。胃酸的存在則能明顯增加對局部黏膜上皮的損害。目前認為碳酸鹽可以中和反流物中的胃酸，在碳酸鹽的產(chǎn)生過程中碳酸酐酶Ⅲ起到了至關重要的作用。但研究發(fā)現(xiàn)咽喉反流患者聲帶黏膜上皮通常缺少碳酸酐酶Ⅲ的表達，導致局部無法產(chǎn)生足夠的碳酸鹽來中和胃酸。因此，胃反流物通過損傷聲帶黏膜上皮細胞間的連接、降低碳酸酐酶Ⅲ和E-鈣黏蛋白的表達而使得聲帶黏膜對胃酸及胃蛋白酶的防御力大大減弱[4-5]。胃酸及胃蛋白酶等反流物引起喉部黏膜病理改變主要有手術后損傷部位發(fā)生炎癥反應，包括新生毛細血管形成、炎性細胞浸潤和成纖維細胞增加，形成肉芽組織進行修復。咽喉反流會導致上述損害進一步加重，愈合過程延長，肉芽組織過度增生形成肉芽腫[6]。另一方面，遠端食管內的胃酸刺激了迷走神經(jīng)，觸發(fā)了患者喉部反射引起反復清喉動作以及頻發(fā)的咳嗽，這進一步加重了喉部黏膜的損傷[7]。因此，Holland等（2002年）主張凡是預期接受可引起聲帶黏膜損傷的任何手術患者均應進行預防性抗反流治療，以期減少聲帶粘連的發(fā)生。

二、聲帶粘連的診斷和范圍分級

聲帶粘連一般結合患者相關病史、癥狀以及喉內鏡檢查即可診斷。聲帶粘連的臨床癥狀主要取決于患者粘連的具體部位、范圍大小和粘連程度。輕者表現(xiàn)為聲音嘶啞，發(fā)聲無力，嚴重者可出現(xiàn)活動后明顯氣促和呼吸困難，甚至危及生命。內鏡檢查包括視頻喉鏡或者纖維喉鏡，喉鏡檢查可見雙側聲帶被覆上皮的瘢痕組織橋接形成淡紅色蹼樣結構而導致聲門區(qū)不同程度的縮窄。喉鏡檢查是臨床醫(yī)師診斷的主要依據(jù)，也是聲帶粘連術前評估和術后療效評價必須的檢查之一。但當聲帶粘連程度嚴重，纖維喉鏡無法伸入狹窄部位，粘連的形態(tài)、厚度以及聲門下區(qū)結構無法窺及，喉軟骨支架情況不明時，則需進一步行喉氣管CT掃描三維成像等檢查來進行準確全面的術前評估。另外，喉肌電圖檢查有助于聲帶后連合粘連與雙聲帶麻痹的鑒別診斷。嗓音功能和呼吸功能等檢查則有助于患者術后療效的評價。

1985年Cohen[8]基于聲門粘連的范圍百分比提出了一種分類方法，該方法將聲帶粘連分為四級：Ⅰ級，喉蹼占聲門比例小于35%，無聲門下侵犯;Ⅱ級，喉蹼占聲門比例35% ～ 50%;Ⅲ級，喉蹼占聲門比例50% ～ 75%;Ⅳ級，喉蹼占聲門比例大于75%，常合并聲門下區(qū)的粘連狹窄，聲帶結構多不能分辨。分級級別越高，提示聲帶粘連越嚴重。一些喉科專業(yè)醫(yī)師認為Cohen的分級法能夠更好的指導臨床上對聲帶粘連手術治療方法的選擇。同時，手術治療前后療效也可以依據(jù)該分級法來評判。

三、聲帶粘連治療的歷史及現(xiàn)狀

聲帶粘連治療的主要目的是改善發(fā)音和呼吸功能，治療的主要難點是防止術后的粘連再復發(fā)[9]。一個世紀以來，眾多的研究者嘗試各種治療方法以求達到令人滿意的效果。早期傳統(tǒng)的經(jīng)頸外喉裂開手術在當時得到推廣。近年來隨著喉微創(chuàng)技術的興起，通過喉內鏡下手術使得治療更微創(chuàng)，且治療成功率不斷提高。回顧歷年來相關文獻，筆者將聲帶粘連的治療方法簡單分為開放式手術和喉內鏡下手術，并進行綜述。

1. 喉裂開粘連切除后支架置入手術

20世紀初就有采用開放式的手術方式治療聲帶粘連的報道，McNaught （1950年）經(jīng)典地描述了喉裂開后將金屬鉭板作為喉支架置入喉腔并固定于甲狀軟骨板的過程，術后取得了一定的效果，但該方法術后患者耐受性差，且需要二次手術從頸部切口將金屬鉭板取出，極大地增加了患者的痛苦。隨后Knight（1964年）對McNaught的技術方法進行了改進，他用聚乙烯（塑料）薄片以尼龍線縫合置入一側喉腔后將縫線引出至頸外打結固定，獲得了不錯的效果，且無需再次通過頸外二次手術取出。近年又有學者通過頸外進路使用自身甲狀軟骨作為支架置入喉腔[1]。現(xiàn)今，性能更優(yōu)的T型硅膠管在喉狹窄重建術中得到了廣泛應用，該手術方法主要用于聲門下和聲門區(qū)粘連狹窄的治療，經(jīng)實踐證明該方法有利于以呼吸困難為主要癥狀患者氣道阻塞的改善，但由于T型管放置時間較長，且置入的圓柱形T管不能很好地對聲帶前部進行支撐，再發(fā)粘連可能性大，難以恢復前連合的解剖生理，不利于發(fā)音質量的改善[9-10]。

隨著喉顯微外科的快速發(fā)展，經(jīng)頸外喉裂開支架置入由于手術創(chuàng)傷較大，術后并發(fā)癥多，氣管需切開造口，且嗓音質量難以得到較好的恢復，目前該手術方法已不作為治療聲帶粘連或喉蹼的首選方法。目前大多數(shù)研究認為該術式主要適用于內鏡手術失敗或聲帶粘連范圍為Ⅳ級、粘連帶較厚且合并聲門下粘連狹窄的患者。

2. 喉內冷器械單純切開粘連

早在20世紀30年代，Jackson等眾多學者就曾報道通過喉內使用冷器械將聲帶粘連或喉蹼切開分離，但很快他們發(fā)現(xiàn)術后容易再次粘連。如此只能對粘連進行反復的切開及多次擴張，部分患者甚至較術前更嚴重。究其原因，聲帶粘連被切開后形成新的創(chuàng)面，創(chuàng)面未經(jīng)任何處理，在上皮化修復過程中再次形成瘢痕橋接而導致粘連復發(fā)。因此，目前該術式通常作為其他術式的前置操作，或僅僅適用于單純聲帶中部粘連病例的治療[11]。

3. 喉內CO2激光技術

CO2激光面世以來以其精準、微創(chuàng)、術中出血少、術后恢復快等諸多優(yōu)點得到了眾多喉科醫(yī)師們的青睞，許多學者將CO2激光技術應用于聲帶粘連的治療。但它的應用也引起了一部分學者的質疑，由于CO2激光治療的原理是通過激光的熱效應，在對病變組織進行氣化和切割時勢必會對深層組織產(chǎn)生熱損傷而導致局部瘢痕加重。Sun等[12]對犬的動物實驗中發(fā)現(xiàn)CO2激光所產(chǎn)生的熱損傷深度隨功率的加大而加重，創(chuàng)面愈合的時間隨功率的加大而延長。這也意味著CO2激光所帶來的熱效應可能會使得術后更容易形成粘連。但是隨后張燚等[13]對30只實驗犬進行分組，分別采用不同功率的CO2激光以及冷器械行聲帶上皮下切除，結果認為只要手術切割時選擇較低的激光功率，準確掌握切割深度，與冷器械相比，創(chuàng)面愈合情況并無明顯差異。隨著激光工業(yè)的飛速發(fā)展，新一代的CO2激光設備應用金屬激光管以及微創(chuàng)“超脈沖”技術，使得CO2激光能夠實現(xiàn)極高的脈沖峰值，其精準切割效能大大提升，熱損傷幾乎可以忽略[14]。目前，CO2激光已逐漸替代傳統(tǒng)冷器械成為聲帶瘢痕粘連切開的主要治療手段。近年來Su等[15] 報道了一種應用CO2激光“一期手術”治療聲帶粘連的新術式，該術式是應用CO2激光對粘連帶行前連合切開，直至暴露甲狀軟骨板內側膜，并在其上形成一個寬約0.3 ～ 0.5 cm、長約0.5 ～ 2 cm的垂直小槽，最后用骨臘對該小槽進行填充覆蓋，術后大部分患者無再發(fā)粘連。該術式的原理是使前連合處相對創(chuàng)面完全隔開，局部無軟組織殘留生長從而避免瘢痕橋接形成粘連。該技術微創(chuàng)，且無需置入支架。需要注意的是，該術式容易產(chǎn)生皮下氣腫等并發(fā)癥，療效也需要多中心研究的進一步證實。主要適用于累及前連合的病變如聲帶白斑、乳頭狀瘤術后聲門區(qū)粘連狹窄的治療，但不適用于合并聲門上或聲門下粘連狹窄的治療。有學者認為該方法為聲帶粘連的治療提供了一種新的選擇[16]。

4. 喉內鏡下喉膜置入手術

1924年維也納的Haslinger首次報道了在內鏡下使用銀片制成喉膜置入創(chuàng)面之間，使創(chuàng)面隔開成功治療了1例經(jīng)過切開粘連和擴張仍治療失敗的患者。有學者逐漸意識到聲帶粘連切開后將喉膜留置于手術創(chuàng)面，避免雙側創(chuàng)面反復接觸摩擦能夠阻止雙側聲帶瘢痕組織的橋接。自此，陸續(xù)有學者嘗試改進喉內置入喉膜的材料和方式以期獲得更好的療效并減少術后復發(fā)。Pennington? （1968年）用金屬鉭板作為喉膜置入喉腔，Dedo （1979年）內鏡下應用聚四氟乙烯（Teflon）喉膜置入，取得了一定的療效。但Teflon為塑料制品，其質地較硬，置入喉腔后容易過度刺激手術創(chuàng)面而導致局部肉芽腫形成。隨后匈牙利學者Lichtenberger（1994年）介紹了他采用硅膠喉膜置入結合他自行設計的一種喉鏡內縫合器將喉膜快捷縫入并頸外打結固定的方法，術中使用的硅膠膜較薄，可塑性強，能自由裁剪和折疊，且具有適度的彈性，能減輕對創(chuàng)面組織的刺激而減少肉芽組織的形成，術后也獲得了滿意的效果。由此，粘連切開后采用硅膠喉膜置入的手術方法受到國內外許多臨床醫(yī)師的推崇。

陳健等[17]對38例聲帶粘連患者行粘連切開后予硅膠膜置入并頸外縫線固定喉膜，隨訪時間至少1年，28例患者術后聲帶無再發(fā)粘連，且聲音嘶啞較術前明顯改善。該研究團隊同時還對47例涉及前連合的雙側聲帶病變患者采取CO2激光聲帶病變切除并預防性置入硅膠喉膜以防止聲帶粘連的發(fā)生，僅有8例患者術后再發(fā)粘連。由此可見，雙側聲帶病變切除后一期喉膜置入對預防聲帶粘連的形成同樣能達到良好效果。

隨著臨床病例的積累，越來越多的學者認為聲帶粘連切開后置入硅膠喉膜治療聲帶粘連總體療效滿意且能改善患者的嗓音質量。由于該方法創(chuàng)傷小，操作簡便，且無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，容易被患者接受，但術后需行表面麻醉或全身麻醉下二次手術將喉膜取出。Chen等[18]認為該方法主要對于粘連帶較薄的膜性粘連病例療效可靠，對于粘連帶較厚（1 cm以上）病例則容易復發(fā)，建議選擇其他手術方式。同時認為應用該方法前應在內鏡下仔細評估粘連帶的厚度，而不應僅評估Cohen分級級別。

5. 喉內鏡下黏膜顯微縫合和微瓣縫合技術

越來越多的臨床實踐表明，聲帶粘連切除后創(chuàng)面的處理是手術成功的關鍵。Schweinfurth

（2002年）對1例復發(fā)性喉乳頭狀瘤激光術后聲帶粘連患者使用喉顯微器械將粘連帶水平分離成上、下黏膜瓣后進行切開，保留足夠的黏膜后將上、下黏膜進行對位縫合以消除或減少黏膜創(chuàng)面，術后隨訪6個月未見粘連再發(fā)。這一技術的理論基礎是將聲帶正常黏膜縫合使創(chuàng)面包裹其中，消除或減少創(chuàng)面暴露而避免聲帶粘連的再次形成。王軍等[19]對6例聲門區(qū)膜性瘢痕狹窄和2例先天性喉蹼患者以CO2激光切開粘連帶后應用8-0不可吸收絲線施行聲帶黏膜顯微縫合后亦取得了較好的效果。徐文等[9]認為這種聲帶黏膜單純縫合手術主要適用于喉部軟骨支架完整，瘢痕粘連發(fā)生在聲帶膜部，且粘連帶相對較薄（小于5 mm），黏膜較豐富，尤其是兒童以及前連合殘留正常黏膜的患者。對于粘連程度較嚴重的患者則難以湊效，這一部分患者術中前連合創(chuàng)面難以完全封閉，創(chuàng)面仍有暴露的可能，需進一步聯(lián)合喉膜置入治療。基于此，又有學者提出了黏膜微瓣縫合技術以求達到更好的效果。2014年Xiao等[20]對32例后天繼發(fā)性聲帶粘連患者用喉顯微器械沿聲門粘連帶后緣將粘連帶剝離成上、下兩層黏膜微瓣，沿一側聲帶邊緣切開上層微瓣，下層微瓣則沿對側聲帶邊緣切開，將上層微瓣下翻、下層微瓣上提，分別完全覆蓋封閉對應聲帶，最后用8-0可吸收彎針縫線進行顯微縫合，術后28例患者聲門獲得了良好的三角形形態(tài)，另4例患者粘連程度較術前明顯減輕，所有患者相關嗓音評估指標較術前明顯改善。Yilmaz[21]同樣應用這種“蝶形”黏膜瓣對12例聲帶粘連患者進行創(chuàng)面顯微縫合（薇喬6-0彎針縫線），取得了令人滿意的效果。2019年Zeitels等[22]在喉顯微內鏡下針對不同的個體情況應用喉顯微器械從前連合粘連區(qū)域，包括聲門下等位置推進-旋轉纖維黏膜瓣來重建前連合附近區(qū)域，該技術對復發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤、聲門型喉癌、上皮不典型增生性疾病等術后形成的嚴重粘連尤其有價值。

聲門后部粘連由于聲帶的外展運動通常受到限制，因此它對患者呼吸功能的影響較發(fā)音功能嚴重。部分粘連嚴重者通常需要切除一側部分杓狀軟骨以擴大后部聲門區(qū)，確保聲帶外展時獲得足夠大的聲門裂用以維護正常的呼吸功能。Atallah等[23]對52例較嚴重聲門后部粘連患者應用經(jīng)口CO2激光切除杓間區(qū)瘢痕并松解環(huán)杓關節(jié)后使用環(huán)后推進黏膜瓣來覆蓋裸露的創(chuàng)面，術后呼吸功能獲得了明顯改善。

總體而言，喉內鏡下顯微黏膜瓣縫合與喉膜置入方法相比能一階段完成手術，可避免硅膠喉膜置入所帶來的相關風險，且能最大程度地恢復原有的聲帶形態(tài)，但對手術者的縫合技巧要求高，難度大，推廣應用受到了一定限制。

6. 喉內切開粘連結合局部藥物應用

關于局部藥物治療喉瘢痕狹窄的療效，許多學者進行了大量的動物和臨床研究。其中，絲裂霉素C（MMC）是目前被廣泛應用的一種抗生物代謝藥物，已被證實能夠有效抑制成纖維細胞的增生。但無論是動物實驗還是臨床實驗，對其治療效果仍存在一定的爭議。其中爭議較大的是如何保持藥物的有效濃度和作用時間，這可能是MMC在聲帶瘢痕粘連治療中療效不確切的主要原因之一。基于此，宋志遠等[24]在比格犬聲帶損傷模型中應用MMC聯(lián)合光致亞胺交聯(lián)水凝膠防治聲帶粘連，與單純涂抹MMC組相比，達到了更好的防粘連效果。該研究中的光致亞胺交聯(lián)水凝膠不僅與損傷組織有強大的粘附整合能力，還具有高效的載體運載能力，因此與MMC混合聯(lián)用，起到了顯著的協(xié)同增益作用，但能否應用于臨床有待進一步研究。

幾丁糖是脫乙酰基甲殼質的衍生物，無害可生物降解，且具有良好的生物相溶性。它具有抑制成纖維細胞增生和抗菌的作用，從而能夠促進創(chuàng)面愈合并減少粘連的發(fā)生。Fang（2007年）利用動物模型對幾丁糖和MMC兩者防治CO2激光聲帶切除術后聲帶粘連效果進行了比較，結果認為幾丁糖有更好的療效，且對術后聲帶中成纖維細胞的超微結構無影響。

透明質酸是聲帶細胞外基質的的重要成分之一，主要存在于聲帶固有層中。它被認為是維持聲帶正常彈性及聲帶損傷后抑制膠原分泌的主要細胞外基質。徐文等（2011年）動物研究推測聲帶損傷后15 d內增加聲帶透明質酸含量有可能抑制膠原的沉積，從而減少聲帶粘連的形成。但聲帶損傷后如何使透明質酸量增加并始終維持高含量一直是擺在眾多學者面前的難題。總之，局部藥物的臨床應用仍缺少大樣本、長時間觀察的研究，目前常作為輔助治療手段與其他手術方法聯(lián)合使用，以期最大程度地降低再次粘連狹窄的發(fā)生率。

近來針對聲帶瘢痕形成的抗纖維化藥物取得了較大的研究進展，Allen[25]觀察了急性聲帶損傷羊體內模型，在給予鹵夫酮后發(fā)現(xiàn)聲帶彈力蛋白和膠原蛋白沉積減少。Xu等[26]進行體外實驗證實了順鉑除抗殺腫瘤細胞外，還對人聲帶成纖維細胞具有抗增殖和抗纖維化作用，該研究結果也提示順鉑可作為防治CO2激光術后聲帶瘢痕增生的潛在理想藥物，尤其是對于聲門型喉癌激光術后患者。盡管各種抗纖維化藥物通過體外實驗和動物研究取得了令人鼓舞的成果，但其仍處于研究完善階段，尚未在聲帶粘連的臨床防治中得到廣泛認可。

四、小結與展望

到目前為止，無論哪一種手術治療方法，都無法達到理想的形態(tài)及功能效果。頸外開放式手術治療創(chuàng)傷大，術后并發(fā)癥多，且嗓音質量難以得到較好的恢復。總體來說，喉內鏡下各種手術方式創(chuàng)傷小，術后并發(fā)癥少，恢復快，避免了氣管切開，且術后患者嗓音質量改善好。臨床上應根據(jù)聲帶粘連的病因、部位、范圍、厚度以及患者對發(fā)音和呼吸功能的期望值選擇合適的手術方式。近年來，一些動物及基礎實驗的開展試圖證明通過抗纖維化藥物的精準靶向治療、多種來源的干細胞治療以及生長因子、細胞因子治療對聲帶粘連預防的有效性[27]。未來，需要我們在這些方面不斷努力去進一步探索更有效、安全、簡捷的預防和治療方法。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-12-07）

（本文編輯：楊江瑜）