丙種球蛋白非敏感型川崎病合并嚴重關節炎及關節腔積液兩例

蔣樹娟?高曉音?范玲玲?秦道剛?王軍

【摘要】川崎病是一種血管炎性疾病，主要發生于兒童，全球各地均有病例， 其病因及發病機制尚未明確，并發癥多樣。部分患者在應用丙種球蛋白和阿司匹林初始治療后，仍持續發熱，該類型川崎病被定義為丙種球蛋白非敏感型川崎病。該文報道了2例丙種球蛋白非敏感型川崎病合并嚴重關節炎的患兒，2例MRI均顯示合并關節腔積液。 在接受靜脈滴注第2劑丙種球蛋白后，2例患兒發熱和關節疼痛癥狀仍未緩解。最后，主診醫師給予他們口服小劑量潑尼松，2例患兒的體溫均降至正常，關節癥狀均緩解。川崎病相關的嚴重關節炎發病機制不明確，應受到重視，目前尚無丙種球蛋白非敏感型川崎病合并嚴重關節炎的相關治療指南，小劑量潑尼松或有望成為其首選的治療方案。

【關鍵詞】丙種球蛋白非敏感型川崎病;關節炎;關節腔積液;潑尼松

IVIG-resistant Kawasaki disease complicated with severe arthritis and joint effusion： a report of two cases Jiang Shujuan， Gao Xiaoyin， Fan Lingling， Qin Daogang， Wang Jun. Department of Pediatrics， Liaocheng Peoples Hospital， Liaocheng 252000， China

Corresponding author， Fan Lingling， E-mail： fanlinglingll@ 163. com

【Abstract】Kawasaki disease （KD） is a febrile vasculitis disease， which mainly occurs in children all over the world. The etiology and pathogenesis of KD remain unknown， and its complications are diverse. Intravenous immune globulin （IVIG）-resistant KD is defined as persistent fever in patients after the initial treatment of IVIG and aspirin. In this article， two cases who were diagnosed with IVIG-resistant KD complicated with severe arthritis were reported. Magnetic resonance imaging （MRI） demonstrated joint effusion. After the second dose of IVIG was delivered， fever and joint pain symptoms were still not relieved. Eventually， low-dose oral prednisone was given， and then the fever was mitigated and the joint symptoms were relieved. The pathogenesis of KD-related severe arthritis remains elusive， which should be emphasized. At present， there is no treatment guideline for IVIG-resistant KD complicated with severe arthritis. Low-dose prednisone might become an optimal treatment of IVIG-resistant KD complicated with severe arthritis.

【Key words】IVIG-resistant Kawasaki disease;Arthritis;Joint effusion;Prednisone

川崎病是一種發熱性全身性血管炎性疾病，主要發生于6個月至5歲的兒童，全球各地均有病例，亞裔兒童發病率更高。本病可累及多系統，并可合并關節炎。據報道，川崎病相關的關節炎發病率約2.3% ～ 31%，其發病機制尚未明確，多數關節癥狀可隨原發病的緩解而緩解，因此常被忽視[1]。約10% ～ 20%的川崎病患者屬于丙種球蛋白非敏感型，丙種球蛋白非敏感型川崎病合并重癥關節炎者較少見，目前尚無標準的治療方案[2]。在本文中，我們報道了2例丙種球蛋白非敏感型川崎病合并嚴重關節炎和關節腔積液病例，并結合相關文獻進行分析。

病例資料

例 1 患兒女，3歲，因發熱和皮疹8 d于2020年3月31日入我科。起病以來患兒體溫最高達40℃，全身出現散在皮疹、無瘙癢，偶有咳嗽，起病4 d后出現雙下肢疼痛并呈進行性加重，不能獨站及行走，不能握持。曾于當地診所口服頭孢克肟顆粒聯合阿奇霉素治療3 d，患兒仍持續發熱，皮疹加重，遂轉至當地縣醫院就診，診斷為川崎病，停用抗生素，給予靜脈滴注丙種球蛋白（2 g/kg）及口服阿司匹林[30 mg/（kg·d）]，患兒仍反復發熱，雙手及雙下肢疼痛加重。為進一步診治入我科，入院體格檢查：體溫38.6℃，心率146次/分，神志清晰，精神差，急性病容，全身散在淡紅色皮疹，壓之褪色。頸部可觸及多發腫大淋巴結。雙側上眼瞼發紅，雙側球結膜充血，未見分泌物。口唇皸裂、草莓舌、口腔及咽部黏膜彌漫性充血。心、肺、腹無異常。肛周潮紅。四肢末梢硬腫、充血，指趾關節腫脹發紅伴觸痛，雙側髖關節、膝關節、踝關節均有壓痛，未見腫脹。實驗室檢查：血紅蛋白88 g/L，紅細胞3.32×1012/L，白細胞18.17×109/L，血小板377×109/L。CRP > 200 mg/L，ESR 111 mm/h。白蛋白22 g/L。電解質、鈣、鎂和磷酸鹽均正常。腦鈉肽正常。IL-6 303.8 pg/ml（參考值范圍 ≤5.4 pg/ml）。腦脊液有核細胞計數90×106/L（參考值范圍 0 ～ 8×106/L）。抗O陰性。血液培養陰性。RF、抗核抗體譜均陰性。輔助檢查：超聲心動圖顯示冠狀動脈左主干2.30 mm（Z值= 0.65）、右冠狀動脈2.00 mm（Z值= 0.32），無冠狀動脈損害。標準12導聯體表心電圖正常。MRI顯示雙側髖關節腔、膝關節腔及髕上囊積液，右側膝關節內、外側半月板前后交叉韌帶信號不均勻，左側臀大肌及左側臀部皮下軟組織異常炎癥信號（圖1）。診斷為丙種球蛋白非敏感型川崎病合并嚴重關節炎、無菌性腦膜炎。再次給予患兒大劑量丙種球蛋白（2 g/kg），繼續予口服阿司匹林[30 mg/（kg·d）]，加用甘露醇降顱壓。經上述治療后患兒皮疹消退，但仍有持續低熱，最高體溫不超過38.5℃，下肢及手指疼痛不能緩解，遂予口服潑尼松[起始量2 mg/（kg·d）]治療，用藥2 d后患兒體溫逐漸降至正常，雙手及肢體疼痛減輕，阿司匹林循序減量為3 mg/（kg·d）。恢復期患兒出現了指趾末梢脫皮及雙上眼瞼脫皮。復查MRI顯示關節腔積液明顯減少。UCG顯示冠狀動脈左主干2.70 mm （Z值= 1.73）、右冠狀動脈2.30 mm（Z值 = 1.56），較前有擴張趨勢。患兒情況穩定后出院，出院診斷：①丙種球蛋白非敏感型川崎病;②嚴重關節炎并關節腔積液;③無菌性腦膜炎;④低蛋白血癥;⑤中度貧血。患兒出院后，潑尼松逐漸減量至停用、療程共4周，并予小劑量阿司匹林維持治療。出院后2周及1個月接受隨訪，患兒肢體疼痛完全緩解，活動自如。復查MRI提示關節腔積液逐漸吸收。UCG顯示冠狀動脈左主干2.2 mm （Z值= 0.37）、右冠狀動脈1.9 mm （Z值= 0.32），提示冠狀動脈逐漸恢復。3個月后停用阿司匹林，6個月后再復查患兒無異常。

例 2 患兒男，3歲，因發熱和頸部腫痛4 d于2020年10月24日入我科。患兒起病以來偶有腹痛，嘔吐胃內容物2次。在當地診所靜脈滴注頭孢呋辛鈉2 d，仍有發熱。入院體格檢查：體溫39.0℃，心率140次/分。神志清晰，精神差，呼吸略促。全身散在紅色皮疹，無抓痕。卡疤無發紅。雙側頸部觸及腫大淋巴結，左側明顯，部分融合，最大約5.0 cm×3.0 cm，質韌，皮溫不高，有觸痛，表面無破潰。雙側球結膜略充血、見少許白色分泌物。鼻翼無扇動，口唇干燥、無皸裂，口腔黏膜充血明顯，輕度草莓舌，咽部充血。心、肺、腹無異常。肛周皮膚潮紅、無脫皮。雙足趾稍硬腫、無脫皮，雙手末端無紅腫、無膜狀脫皮。病理征陰性。實驗室檢查：血紅蛋白112 g/L，紅細胞3.98×1012/L，白細胞 13.38×109/L，血小板491×109/L。CRP 62.07 mg/L，ESR 64 mm/h。白蛋白29 g/L，血清鈉130.9 mmol/L。腦脊液有核細胞計數102×106/L。腦鈉肽正常。IL-6 80.03 pg/ml。UCG顯示冠狀動脈左主干2.6 mm（Z值= 1.21）、右冠狀動脈2.10 mm（Z值= 0.70）。標準12導聯體表心電圖正常。診斷為川崎病合并無菌性腦膜炎，給予大劑量丙種球蛋白（2 g/kg）和阿司匹林[30 mg/（kg·d）]，并予甘露醇降顱壓。經治療后患兒皮疹及結膜充血消退，予第1劑丙種球蛋白治療后36 h仍持續發熱，考慮為丙種球蛋白非敏感型川崎病，繼續予第2劑丙種球蛋白治療后患兒轉為低熱，體溫最高37.8℃。發病第9日，患兒出現頸部、雙手指及雙下肢疼痛，頸部活動受限，不能握持，不能獨站及行走，雙下肢腫脹，左下肢明顯。復查血紅蛋白103 g/L，白細胞 22.95×109/L，血小板586×109/L，CRP 88.98 mg/L。抗O陰性。

RF、抗核抗體譜均陰性。MRI顯示雙側大腿上段及下段后外側肌肉水腫，雙側髖關節腔、雙側髕上囊、雙側膝關節腔積液（圖2），提示合并嚴重關節炎。給予患兒口服潑尼松[起始量2?mg/（kg·d）]治療，給藥后第2日患兒體溫恢復正常。阿司匹林減為最小量維持[3 mg/（kg·d）]。患兒頸部、雙手及雙下肢疼痛逐漸減輕。復查MRI顯示肌肉水腫減輕，關節腔積液明顯減少。在恢復期患兒出現了指趾末梢脫皮。患兒情況穩定后出院，出院診斷：①丙種球蛋白非敏感型川崎病;②嚴重關節炎并關節腔積液;③無菌性腦膜炎;④低鈉血癥;⑤低蛋白血癥。患兒出院后繼續口服潑尼松，逐漸減停、療程4周，繼續口服小劑量阿司匹林。出院后2周、1個月接受隨訪，患兒頸部及肢體疼痛完全消失，復查MRI顯示關節腔積液完全吸收。隨訪至出院2個月后，患兒情況穩定、無任何不適。

討論

本文的2例患兒均具有如下臨床特征：發熱;雙側球結膜充血;頸淋巴結腫大;皮疹;口唇紅，草莓舌，口咽部彌漫性紅斑以及肢體末梢的改變。日本第6版川崎病診斷指南中川崎病診斷標準的6項臨床表現如下：發熱;雙側球結膜充血;口唇紅，草莓舌，口腔和咽黏膜彌漫性充血;皮疹（包括卡疤部位發紅）;急性期手掌和足底發紅，硬腫，恢復期指趾末梢脫皮;非化膿性頸淋巴結腫大[5]。符合上述診斷標準的5項及以上即可診斷川崎病，因此本文的2例患兒均符合川崎病的診斷標準。文獻顯示，約有10% ～ 20%的川崎病患者接受靜脈滴注丙種球蛋白治療后至少36 h仍持續發熱，這種類型被稱為丙種球蛋白非敏感型川崎病[2]。本文2例患兒經丙種球蛋白和阿司匹林初始治療后36 h仍持續發熱，因此均為丙種球蛋白非敏感型川崎病病例。

丙種球蛋白非敏感型川崎病也被稱為難治性川崎病，有關這類患者的治療是研究熱點，本文2例患兒最終獲益于口服小劑量的潑尼松。目前關于丙種球蛋白非敏感型川崎病比較權威的治療建議包括：第2劑丙種球蛋白（2 g/kg）;大劑量糖皮質激素沖擊治療（通常為靜脈滴注甲潑尼龍20 ～ 30 mg/kg、連續3 d，有或無口服潑尼松及減量過程）;小劑量潑尼松龍或潑尼松并逐漸減量（療程可為2 ～ 3周），以及丙種球蛋白（2 g/kg）、阿司匹林加英夫利昔單抗（5 mg/kg）等[2]。在以上推薦的治療建議中，小劑量潑尼松相對更經濟、不良反應更少。一項薈萃分析顯示，對于丙種球蛋白非敏感型川崎病，英夫利昔單抗和甲潑尼龍退熱效果優于第2劑丙種球蛋白[6]。因此，在丙種球蛋白非敏感型川崎病的治療過程中，與第2劑丙種球蛋白相比，較長療程小劑量糖皮質激素或許更具可行性。

川崎病相關的關節炎被分為2大類，早發型關節炎發生于川崎病起病后10 d內，其特征是累及多關節伴全身性炎癥，晚發型關節炎為少關節型關節炎[3-4]。本文2例患兒關節炎癥狀均于川崎病起病10 d內出現，表現為多關節受累，屬早發型，其中第2例于第2劑丙種球蛋白治療結束后出現關節炎癥狀。目前川崎病相關關節炎的發病機制尚不清楚。本文2例患兒的實驗室檢查結果均顯示血清IL-6升高，IL-6是由單核巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞等產生的具有復雜生理功能的細胞因子，其主要功能是參與調節免疫應答，誘導 B淋巴細胞分化并產生Ig，促進T淋巴細胞增殖及多種細胞的生長與分化等。IL-6 通過促進炎癥細胞聚集、刺激滑膜血管翳形成、破骨細胞活化等，引發關節炎癥及骨破壞[7]。而且，國內研究已證實使用IL-6拮抗劑治療RF有效[8]。可見IL-6在關節炎性損傷中發揮著重要的作用。因此我們猜測IL-6可能參與了川崎病相關關節炎的發生發展。

多數川崎病相關關節癥狀可隨原發病的緩解而緩解[9]。但川崎病合并嚴重關節炎的患者常伴有嚴重持續的關節疼痛，嚴重影響其正常活動、降低其生活質量，目前仍無川崎病相關關節炎針對性的統一的治療方案，因此應引起高度重視。關于川崎病相關關節炎，國內外研究者提出了多種治療方案，本文2例患兒口服小劑量潑尼松后體溫降至正常、關節癥狀逐漸緩解。國內一個案報道顯示，丙種球蛋白非敏感型川崎病并發關節痛患兒經靜脈滴注大劑量甲潑尼龍[20 mg/（kg·d）]3 d后改為口服潑尼松[2 mg/（kg·d）]，其關節癥狀緩解，但該患兒后期再次出現關節癥狀，考慮合并了幼年特發性關節炎[10]。Guleria等[1]報道，在40例確診為川崎病相關性關節炎的病例中，8例（20%）關節炎隨原發病的治愈而緩解，32例（80%）接受了NSAID治療（萘普生29例，布洛芬3例），其中1例患兒在川崎病急性期出現少關節型關節炎，因丙種球蛋白非敏感給予英夫利昔單抗和萘普生治療后發熱和關節炎緩解，但該患兒在恢復期再次出現多關節型關節炎，癥狀持續了6個月，給予的治療包括口服萘普生2個月和潑尼松龍[初始劑量為2 mg/（kg·d），隨后逐漸減量并維持6個月]。Manlongat等[11]報道了1例不完全川崎病伴雙側髖關節滑膜炎和積液的2歲男性患兒，給予丙種球蛋白聯合阿司匹林治療后其右下肢疼痛不能緩解，給予甲潑尼龍沖擊治療3 d后改為口服小劑量潑尼松并逐漸減停，疾病痊愈。Ito等[12]報道了1例川崎病合并相關關節炎并滑膜受累患者，在口服環孢素后其關節炎癥狀緩解。Burns等[13]報道的17例丙種球蛋白非敏感型川崎病患者中16例合并關節炎，其中1例為嚴重關節炎，經英夫利昔單抗治療后均痊愈。綜上分析，目前針對川崎病相關關節炎的治療方案多樣化，NSAID可改善川崎病相關關節炎癥狀，但對部分嚴重關節炎者療效不佳，而且對丙種球蛋白非敏感型川崎病者的持續發熱無效;大劑量糖皮質激素沖擊治療及環孢素不良反應較大;英夫利昔單抗價格相對昂貴，因此對于丙種球蛋白非敏感型川崎病合并嚴重關節炎者，口服小劑量潑尼松或有望成為首選的治療方案。

目前，臨床上對丙種球蛋白非敏感型川崎病合并嚴重關節炎尚無統一的治療建議及指南，川崎病相關關節炎的發病機制仍未明確。本文2例丙種球蛋白非敏感型川崎病合并嚴重關節炎和關節腔積液患兒最終獲益于口服小劑量潑尼松，這或可為該類患者的臨床治療提供依據。

參 考 文 獻

[1] Guleria S， Pilania RK， Jindal AK， Singh A， Vignesh P， Suri D， Rawat A， Gupta A， Singh S. Clinico-laboratory profile of Kawasaki disease with arthritis in children. Eur J Pediatr，2020，179（6）：875-879.

[2] McCrindle BW， Rowley AH， Newburger JW， Burns JC， Bolger AF， Gewitz M， Baker AL， Jackson MA， Takahashi M， Shah PB， Kobayashi T， Wu MH， Saji TT， Pahl E; American Heart Association Rheumatic Fever， Endocarditis， and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; and Council on Epidemiology and Prevention. Diagnosis， treatment， and long-term management of Kawasaki disease： a scientific statement for health professionals from the American Heart Association. Circulation， 2017，135（17）：e927-e999.

[3] 曹陽，劉力. 兒童川崎病與關節炎關系的研究進展. 國際兒科學雜志，2016，43（8）：611-613.

[4] Gong GW， McCrindle BW， Ching JC， Yeung RS. Arthritis presenting during the acute phase of Kawasaki disease. J Pediatr，2006，148（6）：800-805.

[5] Kobayashi T， Ayusawa M， Suzuki H， Abe J， Ito S， Kato T， Kamada M， Shiono J， Suda K， Tsuchiya K， Nakamura T， Nakamura Y， Nomura Y， Hamada H， Fukazawa R， Furuno K， Matsuura H， Matsubara T， Miura M， Takahashi K. Revision of diagnostic guidelines for Kawasaki disease （6th revised edition）. Pediatr Int，2020，62（10）：1135-1138.

[6] Chan H， Chi H， You H， Wang M， Zhang G， Yang H， Li Q. Indirect-comparison meta-analysis of treatment options for patients with refractory Kawasaki disease. BMC Pediatr，2019，19（1）：158.

[7] Nishimoto N， Kishimoto T. Interleukin 6： from bench to bedside. Nat Clin Pract Rheumatol，2006，2（11）：619-626.

[8] 史群，尤欣，鄭樂婷，李夢濤，張奉春，趙巖. 白介素-6受體拮抗劑對類風濕關節炎患者外周血單個核細胞Th17分化的影響. 中日友好醫院學報， 2013，27（3）：159-163.

[9] 郭愛紅. 62例川崎病合并關節炎患兒的治療及預后分析. 河南醫學研究. 2017，26（24）： 4488-4489.

[10] 湯昔康，陳澤楷，覃麗君. 川崎病合并幼年特發性關節炎一例. 新醫學，2014，45（11）：776-778.

[11] Manlongat EV， Allen WC. Incomplete Kawasaki disease presenting as bilateral hip synovitis. J Paediatr Child Health，2017，53（9）：912-914.

[12] Ito T， Hoshina T， Taku K， Kusuhara K. Kawasaki disease-related arthritis with synovial involvement. Pediatr Int， 2019，61（1）：98-99.

[13] Burns JC， Mason WH， Hauger SB， Janai H， Bastian JF， Wohrley JD， Balfour I， Shen CA， Michel ED， Shulman ST， Melish ME. Infliximab treatment for refractory Kawasaki syndrome. J Pediatr，2005，146（5）：662-667.

（收稿日期：2020-12-26）

（本文編輯：洪悅民）