MELAS誤診為單純皰疹病毒性腦炎一例

曾文高?江瀅?劉佳?彭福華

【摘要】線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作（MELAS）是母系遺傳性線粒體疾病，臨床表現多樣，易與單純皰疹病毒性腦炎（HSE）混淆。該文報道1例初診時誤診為HSE的MELAS患者，該例患者因反復發熱、頭痛、肢體抽搐1個月，再發頭痛1周就診，入院時初步疑診為HSE，予以抗病毒治療無效，進一步行血液和尿液基因檢測確診為MELAS。MELAS可與不典型的HSE表現相似，應謹慎鑒別。腦脊液和（或）血清乳酸升高和基底節鈣化有助于診斷MELAS，MELAS的線粒體DNA突變可通過血液和尿液基因檢測，而不需要采用肌肉活組織檢查這樣的有創檢查。

【關鍵詞】線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作;單純皰疹病毒性腦炎;發熱;

線粒體脫氧核糖核酸;基因檢測

MELAS mimicking herpes simplex encephalitis： one case report Zeng Wengao， Jiang Ying， Liu Jia， Peng Fuhua. Department of Neurology， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author， Peng Fuhua， E-mail： pfh93@ 163. com

【Abstract】Mitochondrial myopathy， encephalopathy， lactic acidosis， and stroke-like episodes （MELAS） is a maternally inherited mitochondrial disease with diverse clinical manifestations， which is likely to be misdiagnosed as herpes simplex encephalitis （HSE）. In this article， one case of MELAS who was initially misdiagnosed as HSE was reported. The patient was admitted due to recurrent fever， headache， limb convulsion for 1 month and recurrent headache for 1 week. Upon admission， the patient was suspected with HSE and untreated with antiviral therapy. Subsequent blood and urine genetic testing confirmed the diagnosis of MELAS. MELAS shares similar manifestations with atypical HSE， which should be differentiated with cautions. Elevated cerebrospinal fluid and/or serum lactic acid levels and basal ganglia calcification contribute to the diagnosis of MELAS. The mitochondrial DNA mutation in MELAS patients can be easily detected by the blood and urine genetic testing without the need for invasive procedures， such as muscle biopsy.

【Key words】Mitochondrial myopathy， encephalopathy， lactic acidosis， and stroke-like episodes;

Herpes simplex encephalitis;Fever;Mitochondrial deoxyribonucleicacid;Genetic testing

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作（MELAS）是母系遺傳性線粒體疾病，臨床表現多樣。MELAS特征性臨床表現是偏頭痛、卒中樣發作、部分性/全面性癇性發作、嘔吐、身材矮小、感音性神經性耳聾、認知功能下降、運動不耐受。由于臨床表現多樣，MELAS易被誤診為單純皰疹病毒性腦炎（HSE）。在本文中，我們報道1例臨床特征和影像學檢查特點均類似于HSE的17歲女性患者，并檢索誤診為HSE的MELAS的文獻，探討MELAS與HSE的鑒別要點，提高同行們對MELAS的認識。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者女，17歲，未婚，學生。因反復發熱、頭痛、肢體抽搐1個月，再發頭痛1周于2019年1月17日入中山大學附屬第三醫院?；颊哂?018年12月14日無明顯誘因出現發熱，體溫38 ～ 39℃，伴有干咳，右側顳部脹痛、程度劇烈，反復惡心、嘔吐。在學校診所予口服頭孢氨芐5 d無效。2018年12月18日患者出現2次發作性四肢抽搐，口角右歪、流涎、頭眼向右偏轉、意識喪失，每次持續1 ～ 2 min，并出現性格改變、易激惹、胡言亂語、幻覺。在外院予以阿昔洛韋抗病毒治療、甲潑尼龍沖擊治療、左乙拉西坦抗癲癇治療后未再出現抽搐，性格改變和幻覺間斷發生。遂轉至中山大學附屬第三醫院進一步診治?；颊呒韧眢w健康，發育正常，否認有神經肌肉疾病家族史。

入院時體格檢查：身高153 cm，體質量45.4 kg，體溫37.1℃，脈搏68次/分，呼吸12次/分，血壓110/60 mm Hg? （1 mm Hg = 0.133 kPa）。 心、肺、腹無明顯異常。神志清晰，偶有精神、行為異常，易激惹，檢查欠合作，無法配合檢測記憶力、計算力、理解力、判斷力、定向力。顱神經檢查未見明顯異常。頸抵抗、克氏征（-）。運動感覺檢查不配合。四肢有自主運動，病理征（-）。

二、實驗室及輔助檢查

血常規：白細胞10.6×109/L，中性粒細胞0.76。肝腎功能、電解質、ESR、CRP、ASO、抗核抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體均正常。頭部CT：雙側基底節鈣化;左側大腦半球萎縮;右側額頂顳葉低密度灶（圖1A ～ C）。腦電圖：右側各區低幅5 ～ 6 Hz及1.5 ～ 3 Hz慢波。腰椎穿刺檢查：腦脊液壓力160 mm H2O（1 mm H2O = 0.0098 kPa），白細胞7×106/L，蛋白474.72 mg/L，糖和氯化物正常。腦脊液一般細菌及墨汁涂片、細菌培養、真菌培養均（-），隱球菌抗原（-）。

三、治療及轉歸

入院診斷：發熱頭痛查因，HSE？自身免疫性腦炎？由于腦脊液病原體宏基因組二代測序需5個工作日后出結果，故先給予患者每8 h靜脈滴注0.5 g阿昔洛韋抗病毒，口服左乙拉西坦0.5 g、2次/日抗癲癇。經治療后患者無發熱，但仍有精神異常、易激惹、偶有幻覺、胡言亂語。其后相關檢查結果陸續回報，腦脊液病原體宏基因組二代測序結果為（-），不支持HSE，遂停用抗病毒治療。自身免疫性腦炎抗體譜（-）。顱腦MRI平掃+增強+磁共振血管成像（MRA）：右側顳頂枕葉可見大片狀異常信號影，呈長T1、長T2信號影，液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）及磁共振擴散加權成像（DWI）為高信號，相應皮層見線條狀短T1、長T2信號影，表觀擴散系數（ADC）為低信號，增強后未見明確強化，腦回腫脹，MRA未見明顯異常（圖1D ～ I）。根據影像學檢查結果，我們將HSE和MELAS排在鑒別診斷前列，但患者腦脊液病原體宏基因組二代測序結果不支持HSE?？紤]到患者有頭痛、嘔吐、身材矮小、癇性發作、基底節鈣化，結合MRI表現，我們考慮診斷為MELAS。行動脈血氣分析提示安靜狀態乳酸9.0 mmol/L，進一步行血液和尿液基因檢測發現線粒體編碼的tRNA亮氨酸1基因變異3243A > G，異質性分別是62.7%和75.7%。最終確診為MELAS。接受輔酶Q10和左卡尼汀治療后患者病情穩定出院，隨訪至2020年8月，患者情況良好。

討論

我們報道的這例MELAS患者的臨床表現和HSE相似。MELAS通常表現為發熱、頭痛、意識模糊、癇性發作，影像學檢查顯示單側/雙側顳葉、島葉受累，容易被誤診為HSE[1]。

在臨床表現方面，MELAS表現多樣，但發熱患者不足10%，相反，90%的HSE患者有發熱[2-3]。

HSE腦脊液的典型改變是以淋巴細胞為主的白細胞增多、紅細胞增多和蛋白水平升高。HSE診斷的金標準是PCR檢測到腦脊液中單純皰疹病毒DNA。腦脊液細胞數正常、不伴發熱、無明顯意識改變被認為是MELAS與HSE的重要鑒別點。但是值得注意的是高達26.1%的HSE患者腦脊液細胞學檢查正常[4]。腦脊液和血清乳酸水平升高也有助于兩者的鑒別。既往報道的病例中大多數MELAS患者的血乳酸和腦脊液乳酸水平升高，僅1例患者在初次發作時血乳酸水平正常，再次發作時血乳酸水平升高[5-12]。

在影像學檢查方面，MRI表現為DWI高信號、長T2信號影、ADC低信號的疾病包括急性/亞急性腦梗死、HSE、線粒體腦病、亞急性腦出血晚期、腦膿腫、多發性硬化、Wallerians變性、Creutzfeldt–Jakob病、海洛因海綿狀白質腦病、腦橋中央髓鞘溶解癥、苯丙酮尿癥、腦挫傷、彌漫性軸索損傷、膠質母細胞瘤、淋巴瘤、腦膜瘤和無壞死的轉移瘤。本例患者病灶分布不符合血管支配，MRA無異常，可排除腦梗死;顱腦CT呈低密度改變，MRI異常信號不符合腦出血改變，可排除腦出血;病灶無“環形強化”，腦脊液細胞學基本正常，不支持腦膿腫。多發性硬化的影像學病灶多發，呈類圓形，通常位于側腦室周圍、半卵圓區，病灶小，直徑小于1.5 cm，T2加權像上病灶邊界清晰，常垂直于側腦室壁，新鮮病灶可強化，本例的影像學表現不符合多發性硬化特點。Wallerians變性表現為大腦腳、丘腦、橋腦萎縮，本例患者無導致軸突損傷的原發性疾病史，MRI所示病灶部位不支持Wallerians變性的診斷。Creutzfeldt-Jakob病的特點是臨床表現為快速進展性癡呆，MRI表現為側腦室對稱性擴大，腦溝腦裂增寬，腦萎縮于短期內加重，腦灰質減少，腦白質內有彌漫性脫髓鞘改變，本例患者的臨床與影像表現均不符合Creutzfeldt-Jakob病。海洛因海綿狀白質腦病發生于燙吸海洛因的患者，臨床以小腦損害為首發癥狀，出現共濟失調、構音障礙、飲水嗆咳甚至出現昏迷或去皮層狀態，影像學檢查可見病灶主要累及大腦半球后部白質，尤其是累及內囊后肢，而內囊前肢正常，這是海洛因海綿狀白質腦病的特征性表現，本例患者無燙吸海洛因史，影像學檢查結果也排除該病。腦橋中央髓鞘溶解癥累及腦橋中央區，無占位效應，MRI橫切位呈圓形或蝴蝶形，矢狀位呈卵圓形，冠狀位呈蝙蝠翼狀，一般無強化，本例患者的影像學檢查與該病不符。苯丙酮尿癥MRI表現為對稱性腦白質病變，最常見于兩側側腦室周圍頂枕葉白質，尤其是三角區，本例患者的影像學檢查結果無上述表現。本例患者無腦外傷史，故腦挫傷、彌漫性軸索損傷均可排除。顱內腫瘤發病緩慢，膠質母細胞瘤常見于50歲以后，腫瘤多有環形強化和占位效應，轉移瘤常有小病灶、大水腫的特點，本例患者的影像學表現與之不符。本例患者的顳葉損害是HSE的重要特征，但MELAS患者也存在明顯的顳葉受累[3， 8]。HSE的典型影像學特征包括顳葉中部、眶額葉和島葉的DWI、T2加權像、FLAIR高信號，可累及海馬旁回，但豆狀核不受累[9， 13]。但也有研究者報道MELAS患者可出現島葉、扣帶回受累，而豆狀核不受累，導致被誤診為HSE[9]。MELAS的病灶主要位于顳葉、頂葉和枕葉，局限于皮質或者皮質下白質，兩側不對稱，且不符合血管分布[2]。在CT上表現為低密度病灶，在MRI上表現為長T2信號影以及DWI 和FLAIR 高信號，緩慢遷徙[13]。與既往報道的多數病例一致，本例患者CT檢查也提示基底節鈣化[8， 10-12]?；坠濃}化是MELAS的常見表現，有助于和HSE鑒別。既往的報道顯示，MELAS患者病灶內部分彌散受限（而非整個FLAIR高信號區彌散受限）[9， 14]。因此，Gieraerts等[9]認為這是MELAS和HSE的重要鑒別點。然而有研究者發現，11例HSE患者發病后56 d的MRI檢查示其中2例患者的FLAIR病灶面積大于DWI彌散受限面積，因此認為病灶內部分彌散受限不足以鑒別MELAS和HSE[15]。MELAS病灶的ADC值可表現為輕度減低、不變或者輕度升高[16]。MELAS患者顱腦MRA通常正常，而磁共振波譜顯示N-乙酰天冬氨酸信號減少和乳酸聚集，但并非總是如此[5-6]。盡管乳酸峰與MELAS患者的神經損傷程度相關，但是乳酸峰并不是MELAS所獨有，也可見于缺血性腦卒中、缺氧缺血性損傷和感染，MRI形態學表現可能無法區分MELAS和HSE，因為兩者的信號特征可能重疊[2， 17]。

綜上所述，臨床醫師應注意鑒別MELAS與HSE。腦脊液和（或）血清乳酸升高和基底節鈣化有助于診斷MELAS。MELAS的線粒體DNA突變可以通過血液和尿液檢測而確診，不需要采用肌肉活組織檢查這樣的有創檢查。因此，當疑似HSE的患者對抗病毒藥物無反應時，應測定血液/腦脊液的乳酸水平并進行分子遺傳學檢測以助診斷MELAS。

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（收稿日期：2020-09-18）

（本文編輯：洪悅民）