FGF23基因多態性與妊娠期糖尿病易感性相關性分析

劉佳偉

【摘要】 目的：探討成纖維細胞生長因子23（FGF23）多態性與妊娠期糖尿病易感性相關性。方法：選取2018年8月-2020年8月佳木斯市婦幼保健院收治的200例妊娠期糖尿病患者作為觀察組，另選取同期來佳木斯市婦幼保健院體檢的200例健康孕婦志愿者作為對照組。應用ELISA法對兩組進行血清FGF23水平檢查，對比兩組患者血清FGF23水平，對比兩組孕婦FGF23基因rs7955866、rs12255372各基因型及等位基因頻率比較，并比較妊娠糖尿病患者FGF23基因rs12255372和rs7955866各基因型患者臨床指標，最后進行回歸性分析。結果：兩組血清FGF23水平對比，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組FGF23基因rs7955866各基因型比較，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組基因頻率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組FGF23基因rs12255372各基因型分布、等位基因頻率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。觀察組中，FGF23基因rs7955866 GA基因型患者OGTT 1 h血糖高于攜帶GG基因患者，差異有統計學意義（P<0.05）。對上述單因素分析中差異有統計學意義的指標與FGF23納入回歸分析，FGF23為GDM的危險因素（P<0.05）。結論：FGF23為妊娠期糖尿病的危險因素，rs12255372和rs7955866點位基因與妊娠期糖尿病的易感性具有相關性。

【關鍵詞】 FGF23基因 多態性 妊娠期糖尿病 易感性

Correlation Analysis between FGF23 Gene Polymorphism and Gestational Diabetes Mellitus Susceptibility/LIU Jiawei. //Medical Innovation of China， 2021， 18（24）： 0-039

[Abstract] Objective： To investigate the correlation between fibroblast growth factor 23 （FGF23） polymorphism and gestational diabetes mellitus （GDM） susceptibility. Method： A total of 200 cases of GDM patients treated in Jiamusi Maternal and Child Health Care Hospital from August 2018 to August 2020 were selected as the observation group， and 200 healthy pregnant women volunteers who came to Jiamusi Maternal and Child Health Care Hospital for physical examination in the same period were selected as the control group. The levels of serum FGF23 in two groups were detected by ELISA， the levels of serum FGF23 in two groups were compared， the genotypes and allele frequencies of FGF23 gene rs7955866 and rs12255372 were compared between two groups， and the clinical indexes of gestational diabetes patients with FGF23 gene rs12255372 and rs7955866 were compared， finally， regression analysis was carried out. Result： There was statistical significance in serum FGF23 levels of two groups （P<0.05）. There was significant difference in genotypes of FGF23 gene rs7955866 between two groups （P<0.05）; there was no significant difference in gene frequency between two groups （P>0.05）. There were no significant differences in genotype distribution and allele frequency of FGF23 gene rs12255372 in two groups （P>0.05）. In the observation group， OGTT 1 h blood glucose in patients with FGF23 gene rs7955866 GA genotype was significantly higher than that in patients with GG gene （P<0.05）. The indicators with statistically significant differences in the above univariate analysis and FGF23 were included in the regression analysis， and FGF23 was a risk factor for GDM （P<0.05）. Conclusion： FGF23 is a risk factor for gestational diabetes mellitus. rs12255372 and rs7955866 point genes are associated with susceptibility to gestational diabetes mellitus.

[Key words] FGF23 gene Polymorphism Gestational diabetes mellitus Susceptibility

First-author’s address： Jiamusi Maternal and Child Health Care Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.24.009

妊娠期糖尿病（GDM）是一種產科常見并發癥，也是糖尿病的一種特殊類型，指在妊娠期首次出現的糖代謝異常癥狀，近年來我國GDM發病率有明顯的增高趨勢。GDM易導致羊水過多、妊娠期高血壓疾病、巨大兒等，且極易在孕婦分娩后發展為2型糖尿病，對母嬰健康均有極大威脅[1-2]。當前認為，GDM的發病原因包括自身免疫因素、脂肪細胞因子、代謝紊亂、炎性因子、遺傳因素以及胰島素抵抗等[3-4]。成纖維細胞生長因子23（FGF23）是最近幾年新發現的成纖維細胞生長因子，通過骨細胞生成之后分泌入血，并利用調節機體的維生素D和鈣磷代謝水平，參與動脈粥樣硬化、胰島素抵抗以及糖脂代謝等多項生理反應，以此推測FGF23基因多態性可能與妊娠期糖尿病易感性具有相關性[5-6]。因此本文選取2018年8月-2020年8月佳木斯市婦幼保健院收治的200例GDM患者作為研究對象，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年8月-2020年8月佳木斯市婦幼保健院收治的200例GDM患者作為觀察組，另選取同期來佳木斯市婦幼保健院體檢的200例健康孕婦志愿者作為對照組。納入標準：觀察組均診斷為GDM，對照組為健康孕婦;均無麻醉禁忌證;孕前無糖尿病。排除標準：合并肢體語言障礙;多胎;胎兒發育異常;合并精神類疾病;合并心血管系統疾病;合并內分泌疾病。所有入選產婦均自愿并簽署知情同意書，且經佳木斯市婦幼保健院醫學倫理學委員會批準同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集兩組年齡、體質量指數（BMI）、孕期體質量增加值、血清總膽固醇（TCHO）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）等相關臨床資料。

1.2.2 基因多態性檢測 DNA提取方法：留取一部分外周靜脈血作為標本，在-20 ℃冷凍保存，并應用北京天根生化科技有限公司DNA提取試劑盒提取全血基因組DNA，最終將樣本在-80 ℃冷凍箱內進行冷凍保存。基因點位篩選方法，依照基因分型結果，應用Haploview 4.2軟件，依照r2≥0.8，且最小等位基因頻率>0.1標準，選取rs12255372和rs7955866兩個標簽SNP位點。

1.2.3 PCR擴增條件 rs12255372，95 ℃預變性5 min后進行下序循環，94 ℃變性30 s，60 ℃退火15 s，72 ℃延伸30 s，共32個循環，最后72 ℃下延伸8 min;rs7955866，95 ℃預變性5 min后進行下序循環，94 ℃變性30 s，54 ℃退火15 s，72 ℃延伸30 s，共32個循環，最后72 ℃下延伸10 min。

1.3 統計學處理 采用SPSS 23.0軟件對所得數據進行統計分析，正態分布計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗;采用logistic回歸分析上述指標與患者預后的關系。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組，平均年齡（37.1±2.4）歲，平均孕周（38.5±2.6）周，平均體重（64.8±7.6）kg;初產婦98例，經產婦102例。

對照組，平均年齡（38.4±2.5）歲，平均孕周（38.2±2.5）周，平均體重（62.2±7.5）kg;初產婦114例，經產婦86例。兩組一般資料對比，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組血清FGF23水平比較 觀察組血清FGF23水平為（379.38±56.38）ng/L，對照組為（273.28±87.84）ng/L，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。

2.3 兩組FGF23基因rs7955866各基因型及等位基因頻率比較 兩組FGF23基因rs7955866各基因型比較，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組基因頻率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.4 兩組FGF23基因rs12255372各基因型及等位基因頻率比較 兩組FGF23基因rs12255372各基因型分布、等位基因頻率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.5 觀察組FGF23基因rs7955866各基因型患者臨床指標比較 因為rs12255372對照組患者只有一種基因類型，因此本文選取rs7955866的GG和GA基因型進行比較分析。觀察組中，FGF23基因rs7955866 GA基因型患者OGTT 1 h血糖高于攜帶GG基因患者，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.6 GDM可疑危險因素的多因素非條件logistic回歸分析 對上述單因素分析中差異有統計學意義的指標與FGF23納入回歸分析，FGF23為GDM的危險因素（P<0.05），見表4。

3 討論

GDM屬于女性妊娠期間常見的并發癥，一般孕婦體內的血糖代謝水平會隨著孕周的增加而不斷變化，從而對母嬰身體健康產生嚴重影響。目前國內外對于FGF23基因與GDM的發生關系進行了相關研究，發現FGF23水平上升會誘發多種疾病，如多發性骨纖維結構不良、骨瘤性骨軟化癥、家族性腫瘤樣鈣沉著癥以及慢性腎病等[7-9]。相關研究顯示，FGF23基因多態性與GDM的發生具有明顯相關性，而其中rs12255372和rs7955866位點與GDM最相關[10-12]。

本研究結果顯示，兩組血清FGF23水平對比，差異有統計學意義（P<0.05）。肖曉芬等[13]研究表明，慢性腎病患者循環中，FGF23水平升高與腎功能減退導致的腎小球濾過率下降有關，同時隨著慢性腎病進展，患者機體內的FGF23的降解水平并未發生明顯變化，由此假設慢性腎病患者體內FGF23的升高與成骨細胞分泌增加有關，與本研究結果結果基本一致。兩組FGF23基因rs7955866各基因型比較，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組基因頻率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。rs7955866是位于外顯子區域的一個錯義突變位點，可導致蛋白編碼過程中一個蛋氨酸轉變為蘇氨酸，直接影響FGF23表達水平和活性，具有明確生物學效應[13-16]。兩組FGF23基因rs12255372各基因型分布、等位基因頻率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。因為rs12255372對照組患者只有一種基因類型，因此本文選取rs7955866的GG和GA基因型進行比較分析。觀察組中，FGF23基因rs7955866 GA基因型患者OGTT 1 h血糖高于攜帶GG基因患者，差異有統計學意義（P<0.05）。相關研究顯示，孕婦年齡、體質量指數、FPG與妊娠期糖尿病有著明顯關系[17-18]。對上述單因素分析中差異有統計學意義的指標與FGF23納入回歸分析，FGF23為GDM的危險因素（P<0.05）。本研究中未發現rs12255372和rs7955866點位基因與妊娠期糖尿病的易感性具有相關性。相關研究顯示，攜帶rs7955866等位基因會增加糖尿病腎病的發病率[19-20]。本研究可能因為研究人數有限，存在結果偏差的現象，而且FGF23還包括很多個多態性點位，可能其他點位與妊娠期糖尿病患者具有相關性，還需要進一步進行研究

綜上所述，FGF23為妊娠期糖尿病的危險因素，rs12255372和rs7955866點位基因與妊娠期糖尿病的易感性具有相關性。

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（收稿日期：2020-10-20） （本文編輯：程旭然）