慢加急性肝衰竭定義、臨床特征、治療與預后的異質性探討

張譯之 陳煜

慢加急性肝衰竭(ACLF)在1995年被日本學者提出用以描述肝臟同時遭受急性打擊和慢性損傷的疾病狀態，2002年，歐洲專家Jalan和Williams[1]將ACLF描述為一種急性失代償肝硬化患者進展為與短期(28 d)高病死率相關的綜合征。經過十幾年的發展，目前兩個廣泛接受的定義是來自亞太肝臟研究協會(APASL)和歐洲肝臟研究協會(EASL-CLIF)。

一、慢加急性肝衰竭的定義

APASL將慢性肝病及代償期肝硬化基礎上的肝衰竭歸于ACLF，而失代償期肝硬化存在不可逆、漸進性的病情進展，不納入ACLF。肝臟本身的衰竭是ACLF的診斷核心，定義不考慮肝外器官衰竭。EASL認為在肝硬化急性失代償基礎上發生的肝衰竭才是ACLF。ACLF有別于失代償期肝硬化的主要特點為(肝外)多器官功能衰竭，而肝臟的衰竭不是必需的。

不同的診斷標準造成納入人群顯著不同，為兼顧東西方對于ACLF定義的差異，聚焦同一人群，2014年世界腸胃病學組織(WGO)將ACLF的定義總結為：慢性肝病(無論有無肝硬化)基礎上出現的急性肝功能衰竭，表現為黃疸、INR延長，并伴有1個或多個肝外器官功能衰竭，且發病后28 d內和3個月死亡率增高，并由此分為3個類型：A型-慢性肝病型；B型-代償期肝硬化型；C型-失代償期肝硬化型[2]。2006年，我國制定了第一部《肝衰竭診療指南》，經過兩次更新，在最新的2018版指南中指出[3]，ACLF是在慢性肝病基礎上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現的綜合征，伴或不伴肝外器官衰竭。指南延續了WGO的分型標準。此外，鑒于我國乙型肝炎的高流行率，中國乙型重型肝炎研究組(COSSH)提出了HBV-ACLF的診斷標準，并且在EASL對ACLF分級的基礎上，結合中國患者的特點，將“肝衰竭合并凝血障礙”增加到ACLF 1級的診斷中[4]。

二、誘發因素

東西方都同意將肝內因素如嗜肝病毒感染、酒精、肝毒性藥物等作為ACLF的誘因，但對于肝外因素是否作為ACLF的誘因未達成共識。APASL認為肝外因素(如敗血癥或消化道出血)，不是導致ACLF的條件，而是ACLF的并發癥，并提出在“黃金窗口期”(即入院后1～2周)干預，減少器官衰竭的發生，提高存活率；EASL定義納入的人群是肝硬化急性失代償患者，這類人群出現病情惡化的原因非常復雜，可由肝損傷(如酒精)誘發，也可以由感染、出血等肝外因素誘發，肝內外因素都可作為ACLF的誘因；WGO同樣認為感染及膿毒癥可作為ACLF的誘因；NACSELD最初僅針對肝硬化合并感染的患者，其誘因均為肝外誘因(感染)，隨著研究隊列進一步擴大，非感染因素也逐漸考慮在內。

在東方國家，不論是慢性乙型肝炎背景下HBV再激活，還是各種慢性肝病(CLD)背景下的急性HBV感染都是ACLF的誘因；印度一項大型研究表明，HEV相關ACLF死亡率高[5]，但西方并不常規檢測HEV，其在ACLF中的作用尚不明確；酗酒通過多種途徑造成肝損傷及再生受損，是西方國家常見的ACLF誘因；藥物或毒物也是重要誘因，尤其是肝硬化基礎的ACLF患者[6]。

三、基礎慢性肝病/肝硬化病因

亞太地區認為ACLF不應包括過去及現在診斷為失代償期肝硬化患者，EASL定義則只關注肝硬化急性失代償患者。酒精性肝硬化是西方國家最常見的慢性基礎疾病，亞太地區則以病毒性肝炎、藥物及肝毒性物質為主。目前認為酒精肝人群的ACLF發病與系統性炎癥反應相關，HBV-ACLF的發病與免疫代謝失衡相關。總的來說，酒精與病毒性肝炎目前仍是CLD的主要原因，但隨著飲食結構和生活方式的改變，NASH逐漸成為CLD的重要病因。

四、ACLF的臨床特征

肝病基礎不同，納入人群不同，使得亞太地區HBV-ACLF患者的器官衰竭以肝衰竭和凝血功能衰竭為主，循環衰竭少見，而CANONIC和NACSELD研究則分別以腎衰竭和腦衰竭最為常見[7]。 EASL標準涵蓋6個器官系統，NACSELD考慮了4個器官系統(循環、呼吸、腎臟、大腦)，APASL只考慮肝臟和腦衰竭，其他肝外器官系統衰竭是ACLF的進展結果，但不包括在定義中。

APASL側重從相對同質的表現和可能相似的臨床結局出發，明確ACLF患者必須具備肝功能損傷、黃疸和凝血功能障礙，不包括肝臟以外器官功能衰竭，肝病基礎是代償期慢性肝病。該共識指出ACLF的關鍵特征之一是“可逆”，部分ACLF患者隨著時間推移，肝損傷逐漸減輕，肝儲備改善，纖維化減輕，門脈壓降低。ACLF發生、發展的速度、程度不同，生存患者恢復的時間長短不一，這種異質性不僅僅取決于患者最初的慢性肝病基礎或肝硬化所處的階段。事實上，ACLF是動態演變的過程，CANONIC研究首先關注了患者診斷后48 h內、3～7 d、8～28 d ACLF等級的變化，根據不同時間點的變化，將病程分為改善、惡化、穩定、波動過程，由ACLF初始和最終分級之間的演變可以準確預測ACLF患者的短期病死率。但是肝衰竭患者病程變化多樣，個體差異較大，接受治療的時機不一，為了更細化精準地將患者動態轉歸進行分型，陳煜教授和全國疑難及重癥肝病攻關協作組(CNSLD)提出，結合患者TBil、PTA動態變化及4周、12周生存情況，將ACLF分為A型:快速進展型、B型:快速恢復型、C型:緩慢進展型、D型:緩慢恢復型、E型:緩慢持續型五種類型[8]。其中，E型ACLF與CLF的臨床表現相似，容易混淆。緩慢持續型ACLF是指在慢性肝病基礎上發生的急性加重因素導致的肝功能急性失代償，急性起病，遷延未愈，病程持續至12周時，PTA仍≤40%和/或TBil進行性或下降程度<50%峰值水平，但未發生死亡或肝移植。慢性肝衰竭則是在失代償期肝硬化的基礎上，肝功進行性減退，TBil緩慢升高，PTA≤40%，伴腹水、HE等并發癥，為慢性肝功能失代償[9]。

五、ACLF的預后

ACLF病情進展迅速，病死率高。同時，ACLF具有可逆轉性，患者轉歸結局多樣，早期及時評估患者的預后可優化治療方案，提高生存率。傳統的CTP評分、MELD /MELD-Na評分用于評估肝硬化患者的預后。SOFA評分用于評估危重癥患者預后；EASL在SOFA評分的基礎上結合CANONIC隊列建立CLIF-SOFA及CLIF-C ACLF評分模型。CLIF-C ACLF評分在預測28 d死亡率優于MELD、MELD-Na、CTP評分，與其納入多器官功能衰竭評分有關；APASL-AARC評分模型納入了所有對死亡率有獨立預測價值的基線因素(TBil、肌酐、乳酸、INR和HE)，在預測死亡率方面優于MELD和CLIF-SOFA評分[2]。COSSH結合HBV-SOFA評分、年齡、INR和TBil，建立COSSH-ACLF評分模型預測90 d病死率明顯優于CLIF-C ACLF[4]?？偟膩碚f，AARC更著重肝衰竭的評分，CLIF-C著重多器官障礙的評分。

以上預后模型尚存在計算繁瑣等問題。建立計算簡單、預測準確且能夠動態評估患者病情變化的預后模型，是目前面臨的主要挑戰。Gustot等[10]提出，與基線時評估的ACLF患者預后相比，3～7 d的評估顯然更加準確。陳煜等[8, 11-13]認為，3～7 d的觀察時間仍然不足以準確預測預后，應將時間延長至4周至12周，并提出AFP基線水平及入院7 d內變化趨勢對ACLF臨床動態預后有一定預測價值[14]。以往ACLF研究僅注重90 d內的預后，而對90 d以上的預后缺乏關注。Trebicka等[15]首次描述了入院后肝硬化急性失代償期的三個不同轉歸：進展為ACLF，不穩定的失代償和穩定的失代償。此外，臨床醫生觀察到ACLF患者≥24周預后轉歸常有如下幾種情況[16]：部分ACLF患者4周內快速痊愈或快速死亡；部分12周內逐漸恢復；部分病情僵持相當長的一段時間(12～24周)后逐漸恢復；部分病情逐漸惡化死亡；部分肝移植后存活或死亡；ACLF患者疾病恢復后表現為慢性肝炎；可逆轉的肝硬化；代償性肝硬化或失代償性肝硬化。陳煜等首次將其總結為ACLF患者長期(≥24周)預后轉歸的5個等級：I級為理想結局：無肝硬化；II級為滿意的結局：代償性肝硬化，表現為可逆轉的肝硬化或持續代償性的肝硬化；III級為可接受的結局：有肝硬化，表現為即刻或逐漸發生失代償性肝硬化；IV級為移植后存活結局；V級為死亡結局。非肝硬化基礎上ACLF恢復期患者在疾病恢復過程中，會發現部分原本無肝硬化基礎的患者會逐漸出現肝硬化，低水平的ChE和PLT是影響非肝硬化基礎上ACLF恢復期患者發生肝硬化的獨立危險因素，兩者聯合預測更有優勢[17]。可以看出，ACLF患者的長期預后轉歸存在明顯異質性，不僅由基線因素導致，更多取決于患者動態的疾病過程。

六、治療與管理

東西方對于ACLF的管理理念不同。由于EASL對ACLF的定義考慮多個器官系統的衰竭，因此在ACLF的管理中更側重患者的重癥監護管理及多器官功能支持[18]，并識別出適宜行肝移植的患者。西方學會對于ACLF患者接受肝移植的指征十分寬泛。Trebicka等[19]認為ACLF 1級和2級的患者都應列入肝移植，ACLF 3級也非肝移植的絕對禁忌證。肝移植雖然可以挽救生命，但并不是最優治療，因為對一個可能恢復并生存的患者進行肝移植，不僅使得自發康復的患者接受終身免疫抑制治療，還是對有限肝臟資源的浪費，ACLF肝移植的分配系統有待改善。亞太地區共識對ACLF的管理更關注肝功能衰竭，強調早期預防、診斷及治療[20]。肝移植不是最終目的，而是要通過系統綜合的內科治療，促進肝臟再生，爭取最優結局。根據五型動態轉歸分型進行判斷預后相關指標分析，不僅可以區分出不良預后患者肝移植的緊迫性，利于合理肝移植資源分配，還可以區分生存患者恢復時間長短，更好地制定分級診療策略以及院外隨訪計劃[8,11]。A型病情進展快，應緊急或優先考慮肝移植，人工肝治療的效果可能較差或沒有人工肝干預的時機。B型不需要肝移植，可能不需要進行人工肝治療或較少次數的人工肝治療即可恢復。C型可進入肝移植隊列，等待或擇期肝移植，依賴人工肝治療的次數較多，但效果可能不理想，應爭取多做，以延長生存時間，使其成功過渡到肝移植。D型加強內科、人工肝和營養支持治療，促進肝臟再生，避免急于行肝移植，導致可能恢復的肝衰竭患者“被肝移植”，從而合理分配醫療資源，此型對人工肝治療效果好，治療次數不等，部分患者可能需要較多的治療次數。E型肝臟恢復時間較長，接受人工肝治療有可能有利于病情恢復，但效果不肯定，應根據患者的自身條件選擇人工肝治療的次數。在控制臨床癥狀和并發癥后，即使肝功能指標未達到恢復標準，但在做好宣教后，該型患者可以轉社區醫院或者居家休養，定期復查、隨診，不必持續住院治療，減少衛生經濟負擔[12]。

綜上， ACLF的異質性主要表現在慢性肝病基礎、急性誘因和器官衰竭的類型等方面；亞太地區認為肝內因素是ACLF的誘因，且慢性肝病基礎以病毒性肝炎為主；西方國家認為肝內外因素都可作為ACLF的誘因，且慢性肝病基礎以酒精性肝硬化為主；ACLF的病程可以表現為快速/緩慢進展、快速/緩慢恢復以及遷延持續等，根據患者4周、12周的指標變化及生存情況可以判斷；ACLF患者疾病恢復過程的最終結局多樣，從最佳的理想結局無肝硬化到最差的死亡結局，通過系統綜合的內科治療，促進肝臟再生，爭取最優結局，把握人工肝治療的時機和頻率，識別出真正需要行肝移植的患者，使患者獲益，社會獲益。