利巴韋林聯合索磷布韋及達拉他韋治療基因1b型低病毒載量慢性丙型肝炎療效

周靜 陸宇紅 王欣

丙型肝炎病毒(HCV)感染作為一類引起全球患者肝硬化進程加快的公共衛生問題，可引起肝細胞癌進而導致患者死亡[1]。在直接抗病毒藥物(DAA)上市前，聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療方案是我國丙型肝炎患者的主要治療方案，但其局限性較大，且患者可能不能耐受藥物反應[2]。索磷布韋、達拉他韋等直接抗病毒藥物的上市雖然在國外報道取得良好效果，但因進口藥物價格昂貴在我國臨床應用不多[3-4]。本試驗選擇近年收治的基因1b型低病毒載量慢性HCV感染患者參與研究，探討利巴韋林、索磷布韋及達拉他韋聯合使用的價值。

資料與方法

一、基礎資料

對90例2018年8月至2020年8月因基因1b型低病毒載量慢性HCV感染來我院治療的患者進行抽簽分組，按照抽中單數和雙數的不同將其分別納入A、B兩個組別，使得兩組人數對等，兩組別中A組包含126例男性和19例女性；年齡40～75歲，平均(52.31±5.86)歲；病程均在1～7年之間，平均值為(3.38±0.71)年；B組包含24例男性和21例女性；年齡42～71歲，平均(52.46±5.91)歲；病程均在1～6年之間，平均(3.74±0.68)年；比較各組患者性別、年齡、病程等人口學信息差異無統計學意義(P>0.05)，可比性良好，本試驗在倫理審核后方通知患者進行相關操作。

二、納入與排除標準

(一)納入標準 (1)參照《丙型肝炎防治指南(2015更新版)》[5]有關標準，所有患者經相關檢查確診為基因1b型慢性HCV感染；(2)40～75歲；(3)102IU/mL≤血清丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV RNA)<105IU/mL；(4)患者和家屬知曉研究目的、方法并簽字同意。

(二)排除標準 (1)因乙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒等不屬于HCV的病毒而入院；(2)因藥物或自身免疫缺陷及其他原因所致肝病；(3)曾經有肝移植史或肝臟相關手術史；(4)已患有惡性腫瘤，且生存時間不足1年。

三、方法

(一)A組 在對癥干預、飲食調整、營養支持等常規治療基礎上給予聚乙二醇干擾素α皮下注射(廈門特寶生物工程股份有限公司，國藥準字A20160001)，180 μg/次，1次/周，注射同時間段再加用利巴韋林片(天津太平洋制藥有限公司，國藥準字H19999324)，400 mg/次，2次/d，服藥12周后可評價療效。

(二)B組 在A組常規治療及用藥干預基礎上再加用達拉他韋(上海中美施貴寶制藥有限公司，國藥準字J20171011，60 mg/次，1次/d)+索磷布韋(Gilead Sciences Ireland UC，注冊證號H20170365，400 mg/次，1次/d)，12周后可評價療效。

(三)觀察指標 (1)比較患者治療期間HCV RNA轉陰率及治療結束后持續病毒應答(SVR)發生率，分別在治療開始4、8、12周后抽取空腹靜脈血5 mL，離心后采用熒光定量聚合酶鏈式反應(PCR)檢測HCV RNA，以HCV RNA<15 IU/mL為轉陰[6]；囑患者在治療期結束后每4周來院接受采血檢查，HCV RNA持續轉陰為SVR。(2)比較兩組治療前后肝功能指標，分別于治療前及治療12周結束療程時抽清晨時空腹肘靜脈血液5 mL，離心并以雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測ALT、TBil水平，以酶速率法檢查AST水平，儀器選自Beckman Coulter Inc 提供的AU5800型全自動生化儀，同時購買相關配套的試劑器材。(3)比較患者治療時段內不良反應發生狀態(包括胃腸道反應、頭暈乏力、血壓異常、血糖增高)。

四、統計學方法

通過SPSS 19.0統計軟件處理數據，計數資料用百分比(%)表示，采用χ2檢驗，計量資料以(均數±標準差)表示，兩組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、兩組HCV RNA轉陰及SVR發生情況比較

兩組各時段HCV RNA轉陰率、SVR發生率無明顯差異(P>0.05)；兩組治療8周、12周HCV RNA轉陰率比治療4周更高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組HCV RNA轉陰及SVR發生情況比較(例數，%)

二、兩組治療前后肝功能指標比較

B組接受12周治療后血清AST、ALT水平比治療前低，也比同時段A組分泌水平低(P<0.05)；兩組接受12周治療后血清TBil水平比治療前顯著降低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后肝功能指標比較(U/L，±s)

三、兩組治療期間不良反應發生情況比較

A組不良反應總發生率為31.11%，與B組46.67%比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療期間不良反應發生情況比較(例，%)

討 論

HCV相關肝硬化作為引起肝細胞癌的主要危險因素之一，如果未得到有效治療會加快病情惡化[7]。既往報道表明聚乙二醇干擾素在治療基因1b型HCV感染時，能使患者在機體內產生持續不間斷的病毒學作用機制，但關于DAA治療對其影響還需大量研究進行證實[8-9]。

本研究結果顯示，兩組各時段HCV RNA轉陰率、SVR發生率均無明顯差異；兩組治療8周、治療12周HCV RNA轉陰率比治療4周更高，差異明顯。聚乙二醇干擾素能有效清除HCV，并在5～8周內達到穩定血藥濃度，在對肝臟進行清理的同時還能減少自身被腎臟所代謝及清除的發生率，因而在8周后可保持長久穩定的藥物濃度，其抗病毒作用及免疫能力均良好[10]。利巴韋林可被腺苷激酶磷酸化為單磷酸，進而減緩機體鳥苷酸的生成，使HCV病毒的抑制受到干擾，且患者均屬于低病毒載量，對HCV RNA復制的抑制作用更明顯[11]。

本研究結果顯示，兩組接受12周治療后血清TBil水平比治療前低，B組接受12周治療后機體AST、ALT水平比治療前低，也比同時段A組低，提示加用DAA后可明顯改善患者肝功能。索磷布韋、達拉他韋等一般加用于當前常規治療方案，既往已在高載量HCV感染患者中的治療中取得良好效果，但出于生物經濟學效應考慮，HCV感染病毒載量較低時，患者可優先使用以往經驗性的普通藥物注射劑口服搭配手段，且可能獲得與加用DAA后相同的效果[12]。達拉他韋作為NS5A抑制類藥品的一種，能抵抗NS5A向磷酸化轉化，通過換掉其細胞內部定位使得HCV復制受到干擾，并進一步阻止其子代病毒侵襲發展[13]。索磷布韋能采用堿基化或糖基化方式修飾核苷類似物，在NS5B催化活性位點競爭作用于酶的底物，終止延伸核酸鏈，實現HCV生命周期的阻斷，因而能更好地改善患者肝功能，這與李劍萍等[14]關于聯用DAA對肝功能改善效果的描述相一致。

本研究中，A組不良反應總發生率為31.11%，與B組46.67%比較無明顯差異，提示常規方案基礎上加用DAA安全性良好。雖然目前多數研究證實，DAA藥物在快速清除病毒、誘導免疫刺激方面擁有較為獨特的價值，但關于其安全性一直是醫學界所關注的話題[15]。此次試驗因為收集的患者信息過少，對于其安全性的探討還需采用進一步的試驗設計方案進行完善。