淋巴瘤導致肝衰竭2例并文獻復習

袁二燕 吳荷寧 張加艷 孫立鋒 蘇艷超 王志強

作者單位：300052 天津醫科大學總醫院重癥醫學科

病例1 患者女性，51歲，既往體健，主因“間斷發熱伴乏力1年余，尿色加深、皮膚黃染3 d”于入院。患者入院前1年余無誘因出現發熱，體溫波動于37.3～39 ℃，伴乏力、牙齦略紅腫，考慮“感染性發熱 牙齦炎”，予以莫西沙星+頭孢曲松抗感染治療，體溫可降至正常，后再次出現無誘因發熱，體溫多以間斷午后低熱為主，發熱間隔不規律，發熱時間成進行性延長，偶有畏寒寒戰，伴納差，入院前1個月體溫波動于37.3～39.8 ℃，查血常規：WBC 6.59×109/L，M 14.4%，L 23.2%，N 61.9%，RBC 3.71×1012/L，Hb 100 g/L，PLT 164×109/L。降鈣素原 1.53 ng/mL。血尿便培養均陰性。病毒：細小病毒、巨細胞病毒陰性，EB病毒核抗原IgG陽性，DNA低于監測上限，甲、乙、丙、戊肝均陰性。呼吸道病原學、肥達反應、外斐試驗、1-3-β-葡聚糖、半乳糖苷霉均陰性。腫瘤全項：鐵蛋白：706.88 μg/L，余陰性。甲狀腺功能、ACTH、皮質醇正常。免疫：抗核抗體 1∶160 核顆粒型，C-反應蛋白 21.90 mg/dL，補體C4 14.40 mg/dL，補體C3 69.70 mg/dL，免疫球蛋白A 565.00 mg/dL，余均陰性。肝功能：Alb：18 g/L，ALP：268 U/L、γ-GT：137 U/L、LDH：418 U/L，ALT、AST及TBil正常。腎功能及凝血功能正常。胸部CT無陽性發現。腹部CT：肝臟形態、大小正常，肝實質密度減低，肝內外膽管無擴張。膽囊不大，壁不厚，腔內未見異常密度影。脾大。腸系膜根部及腹主動脈旁多發飽滿淋巴結影。PET-CT提示脾及掃描范圍內骨髓代謝彌漫增高，首先考慮為血液系統疾病。完善骨髓穿刺：粒巨系增生，紅系增生。骨髓活檢病理：骨髓增生較低下，粒紅比例大致正常，以偏成熟細胞為主，巨核細胞數量稍少，形態未見特殊，淋巴細胞數量偏多，多呈小片狀分布，考慮CD5(-)CD10(-)的B細胞淋巴瘤累犯骨髓。期間間斷甲潑尼龍40 mg抗炎退熱，考慮淋巴瘤后給予甲潑尼龍80～120 mg/d，并擬行化療，但患者入院3 d患者出現尿色加深、皮膚及鞏膜黃染，伴乏力、雙下肢水腫，血常規：WBC 13.73×109/L，N 79.8%，M 10.3%，L百分比 7.7%，Hb 79 g/L，PLT 56×109/L。凝血功能正常。肝功能：Alb 23 g/L，ALP 366 U/L，γ-GT 98.6 U/L，ALT 34 U/L，AST 128 U/L，TBil進行性升高，由65升至 165 μmol/L，DBil 125.7 μmol/L，考慮患者急性肝損傷，器官功能障礙，化療受限制，給予異甘草酸鎂、熊去氧膽酸等治療。患者病情進展快，出現肝衰竭，TBil升至232 μmol/L，并出現意識障礙、昏迷、血氨及血乳酸升高、低血糖、凝血功能紊亂等，給予血漿分離膽紅素吸附、血液濾過、保肝、氣管插管呼吸機輔助呼吸、甲潑尼龍80 mg/d、輸血制品等治療，患者病情無好轉，最終死亡，從發現轉氨酶及膽紅素升高到死亡16 d。

病例2 患者男性，56歲。主因“間斷腹痛3個月 ”入院。患者入院前3個月無明顯誘因間斷出現上腹痛，呈陣發性鈍痛，伴黑便，無發熱，血常規：WBC：5.3×109/L，RBC：4.65×1012/L，Hb:86 g/L，PLT：397×109/L。胃鏡：胃潰瘍(取活檢，病理結果待回報)，腹部超聲示胰頭區占位，膽囊增大，膽總管、胰管擴張，以“胰腺占位性病變、胃潰瘍”收入院。查體陽性體征：貧血貌，全身皮膚黃染，瞼結膜略蒼白，鞏膜黃染，上腹部壓痛。入院后患者出現納差、惡心、嘔吐，嘔吐咖啡樣液體，量約1 000 mL/d。復查血常規：WBC：5.3×109/L，Hb 77 g/L，PLT 369×109/L。凝血功能：正常。肝功能：ALT 394 U/L，AST 400 U/L，LDH 294 U/L，TBil 195.4 μmol/L，DBil 151.7 μmol/L，γ-GT 1 197 U/L，ALP 435 U/L。血脂肪酶 4 632 U/L，血淀粉酶 376 U/L，GLU 6.0 mmol/L，血氨 114 μmol/L。腹部CT提示: 胰腺、胃十二指腸區惡性腫瘤性病變，淋巴瘤？伴腹膜后轉移，肝門區及腸系膜根部多發增大淋巴結；肝內膽管擴張，膽總管下段顯示不清；膽囊形態飽滿，腔內密度欠均勻。患者肝功能損害進行性加重：1周內ALT 277 U/L，AST 158 U/L，TBil 308.3 μmol/L，γ-GT 1 140 U/L，ALP 569 U/L。此時胃鏡病理報告：侵襲性B細胞淋巴瘤，生發中心來源，C-myc基因異常分離，BCL-2、BCL-6基因未見異常分離，考慮為Burkitt淋巴瘤，ⅢB期，IPI評分：高危。予R-CHOP方案化療(美羅華800 mg D0，環磷酰胺 1 g D1,多柔吡星脂質體 40 mg D1，長春地辛 4 mg D1，甲潑尼龍 80 mg D1～5)，化療第4天患者血淀粉酶及脂肪酶恢復正常。2周肝功能明顯好轉：TP 53 g/L，Alb 29 g/L，TBil 53.5 μmol/L，DBil 43.4 μmol/L，γ-GT 640 U/L，ALT 69 U/L，AST：53 U/L，ALP 355 U/L。復查腹部CT： 胰腺、胃十二指腸區惡性腫瘤性病變較前明顯縮小，肝內外膽管無擴張。脾未見異常。腹腔及腹膜后未見確切腫大淋巴結。患者第三療程化療后肝功能正常，血常規WBC：3.65×109/L，RBC：4.57×1012/L，Hb:106 g/L，PLT：274×109/L。

討論急性肝衰竭( acute liver failure，ALF)定義為既往無肝病史的患者在26周內出現肝性腦病和凝血功能障礙(INR> 1.5)[1]，排除慢性肝病進展出現肝衰竭的終末期肝病患者。引起ALF的原因較多，如藥物性肝損傷、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等，但由惡性腫瘤，尤其是淋巴瘤導致的ALF少見。

血液系統惡性腫瘤經常影響肝臟，但很少出現肝衰竭。 一項多中心研究表明，惡性血液病引起肝衰竭的發病率為0.47%(9/1 910)[1]，經常出現在疾病的晚期，其原因為腫瘤細胞的浸潤、肝臟外在壓迫、藥物的肝毒性、病毒性肝炎的復發，死亡率高達67%～100%，從肝衰竭發病到死亡，平均生存期10.7 d[2]。

原發于肝臟的淋巴瘤罕見，有研究回顧性分析30年12 447例淋巴瘤患者，其中結外發病為1 467例(12%)，結外病例中有6例原發于肝臟(0.05%)[3]。首發于肝臟的淋巴瘤患者最初有消化道癥狀時體格檢查可陰性，肝功能及血常規正常，后期病情進展出現肝、脾、淋巴結腫大，肝功能逐漸異常、血液系統表現異常，最后肝衰竭、死亡。淋巴瘤侵及肝臟的影像學表現常沒有明顯肝臟占位性病變，肝臟大小及形態常正常，或肝腫大。肝穿刺活檢可證實惡性淋巴細胞浸潤。對不明原因的肝衰竭，要考慮淋巴瘤的可能，必要時行肝活檢協助診治。對于凝血功能異常限制經皮肝穿刺者，可選擇經頸靜脈肝穿刺活檢術，但因設備、技術、條件限制，部分醫院無法實行。

對于淋巴瘤浸潤肝臟出現急性肝衰竭的患者，是否進行化療仍有爭議，化療藥物的損害可能加速肝衰竭的進程，不化療最終也可能因肝衰竭而死亡。對于病例1患者進行臨床分析，不支持病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、藥物性肝損傷等，我們推測其肝損傷為惡性淋巴細胞浸潤所致，因器官功能障礙未進行化療，最終患者因肝衰竭死亡。有研究對5例急性肝衰竭患者，通過肝活檢被證實為淋巴瘤浸潤肝臟，即使早期診斷、早期化療，亦很快死亡(死亡率100%)[2]。亦有人提出化療可使部分肝衰竭的淋巴瘤患者緩解，總結11例彌漫大B細胞淋巴瘤伴急性肝衰竭患者，2例未給予激素及化療，均死亡；9例應用強的松或化療，6例死亡，3例存活，雖然死亡率很高，但仍有存活者[4]。

淋巴瘤標準化療方案：R-CHOP(利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、甲潑尼龍)。多柔比星、長春新堿，因化療藥物的肝損傷作用，視為肝衰竭患者的禁忌。環磷酰胺、利妥昔單抗、糖皮質激素：肝功能不全時在體內轉化為有活性的代謝產物減少，同時半衰期延長，但藥物的毒性沒有增加，肝功能異常者可以應用。文獻報道彌漫大B細胞淋巴瘤伴肝衰竭者，初期給予甲強龍100 mg/d，待患者意識轉清，化驗指標好轉，住院2周給予環磷酰胺500 mg+利妥昔單抗500 mg，后期給予3周期R-CP(利妥昔單抗、環磷酰胺、甲潑尼龍)，患者病情好轉，行5周期R-CHOP方案化療，10個月后患者肝功能正常，腹部CT肝臟病變緩解[5]。對惡性淋巴細胞浸潤導致肝衰竭患者的治療需個體化、循序漸進應用化療藥物。

對于病例2患者，其肝損傷考慮為淋巴瘤引起的肝外壓迫所致，化療后腫瘤縮小、壓迫解除，肝功能很快好轉，因此認為，淋巴瘤引起梗阻性肝損傷患者的化療效果優于肝惡性淋巴細胞浸潤所致者。

多項研究提出，淋巴瘤是肝移植的禁忌證[6-7]，也有文獻報道對不明原因的肝衰竭患者在入院第7天(ICU第3天)進行了肝移植，術后肝臟病理回報大B細胞淋巴瘤，行R-CHOP方案化療，1年后，患者完全緩解[8],對該類患者是否進行肝移植仍需進一步研究。