經皮電刺激頦舌肌治療阻塞性睡眠呼吸暫停研究進展

吳曉峰，胡 克

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是睡眠呼吸障礙最常見的形式，近年來，其患病率逐年增加[1]。OSA與多種疾病，包括高血壓病、心律失常、冠狀動脈疾病、右心功能衰竭、卒中和代謝性疾病相關。肥胖、男性、年齡、乙醇和吸煙是OSA的潛在危險因素[2-3]。睡眠期間，上氣道神經肌肉張力減弱無法維持氣道通暢是OSA主要原因。目前，持續氣道正壓通氣(CPAP)是指南推薦的治療中重度OSA患者的首選療法[4]。CPAP旨在通過提供空氣壓力來維持上呼吸道通暢，可以減少打鼾、呼吸暫停、低通氣指數(AHI)和白天嗜睡，還可以改善神經認知功能與睡眠相關的生活質量[5]，其還可以降低OSA患者的心血管風險[6]。近期有學者指出在睡眠呼吸暫停心血管事件終點試驗中報道，增加CPAP并不能降低嚴重心血管事件的風險[7]。這一結果可以通過對CPAP治療有限的依從性來解釋[8]。在這種情況下，需要CPAP的替代治療措施，包括下頜前移裝置、體位療法和上呼吸道手術等[4]。然而，這些替代措施通常不是全面和明確的解決方案，因此近年來出現了一種新型的治療方法——經皮電刺激上氣道擴張肌肉，現將該方法研究進展綜述如下。

1 OSA的病理生理

OSA的發病機制是多因素的，有“解剖學”和“非解剖學”原因[9]，從“解剖學”來講，上氣道擴張肌的神經驅動隨著睡眠開始而下降，上氣道擴張肌肌肉活性的降低導致咽腔變窄的神經肌肉張力降低，可通過伯努利效應導致氣道完全塌陷。有國外學者很早以前就描述了睡眠中反復上氣道阻塞[10]，并分析了頦舌肌肌電圖(EMG)和咽部壓力之間的關系，證明當咽部負壓超過頦舌肌肌力時可發生氣道阻塞。目前已經證明隨著睡眠開始咽部塌陷與頦舌肌張力的喪失有關[11]。“非解剖學”因素包括上氣道擴張肌肌肉功能受損、輕度氣道狹窄引起的早醒和呼吸控制不穩定[9，12]，當與睡眠期間易于關閉的咽氣道結合時，一個或多個“非解剖學”因素受損會使OSA的嚴重程度持續存在。鑒于OSA中的氣道阻塞僅發生在睡眠期間，解剖與非解剖因素狀態依賴性變化地結合在驅動這種常見疾病中至關重要。由于頦舌肌對在睡眠和清醒狀態下維持上呼吸道通暢至關重要，因此認為其是OSA的治療靶點。

2 電刺激的發展

2.1電刺激頦舌肌及舌肌協同激活 電刺激上氣道肌肉旨在增強肌肉張力，克服氣道神經肌肉控制缺陷，保持氣道通暢，改善夜間低氧血癥，使睡眠結構得以改善，其工作原理是神經細胞的電興奮性。神經細胞的電興奮性源于細胞膜對鈉離子、鉀離子和氯離子通透性的不同，細胞的靜息電位由平衡時細胞內外離子濃度決定。受到電刺激后，細胞膜對離子的通透性發生變化，導致膜電位發生突變，形成一個動作電位。在電刺激過程中，利用神經細胞對電刺激的反應來傳遞外加的人工控制信號，通過外電流的作用，神經細胞能產生一個與自然激發引起的動作電位完全一樣的神經沖動，其支配的肌肉纖維收縮，頦舌肌為主的上氣道擴張肌使舌體向前運動，擴大舌咽氣道，從而降低上氣道阻力，達到治療目的。有研究發現，可以通過電刺激舌下神經的近端主干和內側分支(主要支配頦舌肌)來改善咽部的易塌陷性[13]。在分離出的貓氣道中，通過刺激頦舌肌對氣道塌陷性的反應超過了刺激頸前帶狀肌肉和其他舌肌的反應[14]。相比之下，在此模型中切斷舌下神經并不能完全消除氣道塌陷性對CO2刺激氣道肌肉的反應，提示其他咽部和頸部肌肉也可以在維持氣道通暢方面發揮重要作用。因此，來自動物研究的證據強調了頦舌肌在維持咽部通暢方面的極重要作用。Fuller等[15]研究表明，在上氣道肌肉組織的高碳酸刺激期間，舌突(頦舌肌)與牽開器(莖突舌肌和舌骨舌肌)肌肉活性顯著增加，這表明當通氣驅動力較高時，這兩個肌肉群在穩定舌結構中起作用。然而，舌突的機械效應在有和沒有牽開器的情況下是不同的。雖然通過舌伸縮擴張了氣道，但并沒有顯著降低其塌陷性。相比之下，當舌突與牽開器共同激活時，才可能最有效地保持氣道通暢，這些“拮抗”肌肉的協同作用可以使舌變得更硬及穩定，睡眠時聯合電刺激舌突和牽開器可以恢復舌肌的協同作用，改善上氣道的塌陷性并保持睡眠期間上氣道的通暢。

2.2電刺激人頦舌肌的方式 電刺激頦舌肌的方式目前沒有統一標準，從這種已知的病理生理學出發，已經開發了不同技術(非侵入性方式及侵入性方式)用電流刺激上氣道的肌肉，以增加神經肌肉張力并在睡眠期間保持上氣道的開放。非侵入性方式主要為經皮電刺激，侵入性方式主要包括導絲電刺激及舌下神經刺激，結合國際研究熱點及國內目前現實，經皮電刺激頦舌肌是我們論述的重點。

2.3經皮電刺激部位的選擇 Miki等[16]在研究睡眠時頦下電刺激對OSA患者上氣道通暢性的影響時選用兩個直徑為10 mm的氯化銀心電電極作為刺激電極，附著于頦下區域，兩者之間間隔10 mm。后有學者優化了方案，刺激通過2.125 in×4.25 in的自粘TENS電極傳遞到頦下區域，電極片經過修剪以適應規定的刺激區域。患者將電極片放置在頸部中線兩側，從下頜骨后邊緣開始向前，橫向延伸到下頜骨的下支，并從尾側延伸到舌骨區域[17]。Steier等[18]將刺激區域置于頦下區下頜角與下頜之間的中間位置，但是其強調了在刺激前需用乙醇濕巾擦拭皮膚。國內有學者將2個直徑10 mm的盤狀電極置于兩側頦部中線外平均約0.3 cm、距下頜緣前端平均約1.5 cm[19],相對而言電極片間距較國外稍短。電刺激的選擇部位為其中一電極片置于頦部中線外平均約0.3 cm、距下頜前緣約1.5 cm處(舌下神經支配頦舌肌的分支處)；另一電極片置于喉結上方，兩者之間的距離>1 cm以防止短路[20]。電刺激的部位不盡相同，但出發點均為以頦舌肌及舌下神經為主要靶點，同時盡量提高患者治療過程中的舒適性及安全性。

2.4經皮電刺激方式的選擇 只有電刺激頻率、幅度和脈沖持續時間達到足夠強度才可以產生肌肉強直收縮，但過強的刺激會引起患者不適，嚴重時可導致肌肉受損。Hida等[21]研究了在連續電刺激期間動物模型中的壓力-體積關系：在10 Hz的刺激頻率下，結果與沒有刺激的結果相似；在頻率為30 Hz或更高時，觀察到壓力-體積曲線的斜率降低。表明上氣道順應性降低或咽部變硬，這種效應在頻率>50 Hz時趨于穩定。Guilleminault等[22]研究表明，在經皮頦下刺激采用20 V的刺激電壓及口內刺激采用15 V的刺激電壓均未獲得明確的電刺激益處，但是也有學者將電刺激參數選擇為30 Hz，脈寬0.25 ms，電流17.8 mA并獲得了益處[18]。胡良岡等[19]認為采用Lilly電刺激波形可以避免電刺激時組織受損，特別是對經常受到電刺激的組織更有效，同時將刺激頻率設定為50 Hz,脈寬為0.5 ms。

目前沒有明確的刺激強度標準，但是總體模式是明確的，需要保證安全、有效及不引起睡眠覺醒。刺激強度選擇的方式大同小異，首先是在患者清醒狀態下先測出使患者出現針刺樣疼痛感覺并有舌體向前牽拉感時的強度為基本刺激強度，而使患者感到不適、難以忍受的強度為最大刺激強度的極限值，睡眠時的電刺激強度范圍在兩者之間，最大刺激強度以不使患者覺醒為度[16,18-19]。

刺激時間策略的選擇有一定區別，以按需刺激為代表的為當口鼻氣流停止5 s后，自動啟動觸發電刺激程序，單片機控制系統把電刺激所需的電流方向、強度、脈沖寬度和周期等參數，通過盤狀電極將指定的刺激波形送到患者的頜下刺激部位。如果呼吸沒有恢復，則自動增加刺激強度，直至恢復呼吸，并找到合適的刺激強度；下次刺激時以這個值為基準，給出刺激強度。如果連續有6次相同的刺激強度，則定義該值為最佳值。如果本次最佳值出現6次，則把該值的強度降一檔。如果遇到強度不足，則會自動+1。通過多次的電刺激成功后，主機把最佳參數保存在系統內，下一次做電刺激時，就取出這種適應該患者的最佳參數給予刺激[16,19]；持續夜間刺激為在夜間患者睡眠時給予電刺激，以不使患者覺醒為首要條件，治療時間必須≥7 h[20]；亦有白天刺激的方式，每日刺激20～40 min，持續4周[21]。

3 經皮電刺激頦舌肌的臨床證據

1989年，Miki等[16]證明了電刺激顯著改善了AHI、最長呼吸暫停持續時間和每小時血氧飽和度<0.85的次數，提示這種刺激可以減少呼吸暫停發作的發生率，并促進更深度的睡眠，而且未見明確不良反應。因此，經皮電刺激頦舌肌可能是治療OSA的一種有效的非侵入性治療方法。然而，這些早期有利的結果不能被其他中心的后續研究所重復[22-24]。Edmonds等[17]報道，盡管電極位置和刺激參數相似，經皮電刺激在8例OSA成人睡眠呼吸暫停后開始刺激時，既不能防止上氣道塌陷，也不能恢復上氣道通暢；此外，當在清醒狀態下使用經皮電刺激時，CT影像未見明顯上氣道擴大的表現。為了闡明舌前伸肌和舌后縮肌的共同激活是否會降低咽后壁的順應性，Isono等[25]對7例男性OSA患者采用雙側經口電極電刺激舌，測量咽部橫截面積發現，在較低壓力刺激時口咽面積增加，但這種方法不可以隨著更高的刺激強度而進一步增加口咽面積。Oliven等[26]研究結果表明，舌下表面電刺激可改善睡眠時的氣流，但存在完全呼吸暫停的情況下無法重新通暢上氣道。這項研究沒有評估上氣道電刺激的耐受性或潛在的臨床療效，而是為了驗證上氣道內對刺激反應最好的部位。Hu等[27]研制了一種經皮電刺激儀，可自動調節刺激強度，滿足臨床治療需要；對22例OSA患者(其中6例為重度OSA)治療結果表明，呼吸紊亂指數(RDI)、氧減飽和指數(ODI)和最長呼吸暫停時間均顯著降低。Steier等[18]發現了類似的結果，而且他們證實了經皮電刺激頦舌肌可引起舌和咽結構的可測量且可重復的收縮，從而降低了RDI、通氣負荷及神經驅動。

雖然這些研究結果支持經皮電刺激作為OSA治療的潛在作用，但較早的研究有重要的局限性，特別是缺乏匹配良好的對照組。為了解決這一局限性，近年有學者進行了一項經皮電刺激治療OSA的隨機假對照試驗[28]，其結果為ODI平均每小時改善4.1次；血氧飽和度和AHI未見明顯改善。雖然總AHI在刺激期間沒有變化，但是當施加電流時，從阻塞性呼吸暫停到低通氣的比例有所變化，提示在呼吸暫停期間解除了部分氣道阻塞。患者對設備的耐受性良好，患者未報告夜間有皮膚不適的感覺；假對照和電刺激組在受試者感知的睡眠質量方面沒有顯著差異。這項隨機對照研究還表明，經皮電刺激OSA患者的上氣道擴張肌可以整夜安全地進行，并有助于稍降低未選定的OSA患者的RDI。有研究結果顯示，電刺激導致匹茲堡睡眠質量指數(PSQI值)下降，但未引起Epworth嗜睡量表(ESS)和AHI值的顯著變化，CPAP治療后，ESS和AHI值下降，但PSQI值沒有變化[23]。Campbell等[29]調查162例OSA患者，最受歡迎的治療方式是經皮電刺激顴舌肌(56.7%)，其次是舌下神經刺激(21.7%)、持續正壓通氣(17.8%)和下頜前移裝置(3.8%)。近期的mate分析表明，經皮電刺激治療后受試者AHI有所改善[30]，但是其他參數如動脈血氧飽和度、睡眠最低氧飽和度和呼吸暫停指數結果不一，這可能取決于治療方案和研究人群的異質性。目前還沒有關于長期可接受性和合規性的數據，需要精心設計的研究，包括更大的患者群體，來確定這種治療的有效性、安全性和耐受性。

目前，有越來越多的證據表明經皮電刺激頦舌肌治療OSA的有效性，我們希望這項技術能發展成為CPAP的臨床替代治療，但是目前經皮電刺激的方式多種多樣，而我們除了希望能夠根據目前的證據，得到國際權威機構對經皮電刺激頦舌肌治療OSA的指導和建議外，更重要的是如何優化目前的治療方案。