新生兒血小板減少癥研究進展

陳妍如 綜述,史 源

重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院新生兒科/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400010

新生兒血小板減少癥(NTP)是新生兒常見的出血性疾病，其發(fā)病率占所有新生兒的1%～5%，但在早產兒中發(fā)病率可高達20%～35%[1]。在重癥監(jiān)護病房中，血小板減少癥的早產兒和足月新生兒很常見，高達三分之一的患兒血小板計數<150×109/L[2]。血小板減少會導致出血傾向的增加，甚至引起嚴重的并發(fā)癥，表現如腦室內出血、肺出血、腎臟出血等，亦可出現休克等危及生命的出血表現。新生兒血小板減少癥可能出現嚴重甚至危及生命的并發(fā)癥，因此，及時診斷及處理非常重要。

1 新生兒血小板減少癥的定義

一般我們認為出生時血小板計數>150×109/L者為正常；血小板計數為(100～150)×109/L者視為可疑異常，應進行動態(tài)觀察；血小板計數<100×109/L者為血小板減少，應探明原因。國外關于胎兒臍帶血的研究表明，妊娠前3個月平均胎兒血小板計數可達150×109/L，并且在妊娠3～6個月可升至(175～250)×109/L[3]。有研究表明，>98%的母親血小板計數正常的足月新生兒出生時血小板計數在150×109/L以上[4]。 因此，新生兒血小板減少癥可定義為任何胎齡新生兒血小板計數<150×109/L。根據血小板減少程度，通常分為輕度[血小板計數(100～149)×109/L]、中度[血小板計數(50～99)×109/L]和重度[血小板計數<50×109/L]。考慮到極早早產兒的存活率，暫不討論極早早產兒的血小板減少[5]。

新生兒血小板減少癥根據發(fā)病時間分為早發(fā)型血小板減少(血小板減少發(fā)生于出生后72 h以內)、晚發(fā)型血小板減少(出生后72 h以后)。

2 新生兒血小板減少的原因和診斷

2.1新生兒血小板減少的原因 新生兒血小板減少癥的主要病理生理機制：(1)血小板生成減少；(2)血小板血管內消耗增加；(3)出血、血小板破碎(如因體外膜肺氧合、體外循環(huán)手術或換血等)導致的血小板血管外丟失。

通常，新生兒血小板減少的原因是無法精確到某個單一的機制的。其主要由消耗增加引起，可因血小板生成減少或不足而加重。這尤其在早產兒中，長時間的不良刺激可能會使其巨核細胞生成受到抑制，或者可能使肝功能受損導致血小板生成素合成不足。

早發(fā)型血小板減少癥常常由與宮內感染或特殊母體疾病相關的新生兒疾病導致。可能的機制包括與急性或慢性胎盤功能不全相關的母親高血壓或子癇前期，可能伴有新生兒中性粒細胞減少。母親患免疫性血小板減少癥(ITP)時血小板自身抗體可通過胎盤轉運而導致新生兒血小板減少癥[6]。新生兒血小板計數與分娩時母體血小板計數直接相關[7]。早發(fā)型血小板減少可與應激性紅細胞生成導致循環(huán)中大量有核紅細胞出現同時發(fā)生[8]，紅細胞生成持續(xù)增加使巨核細胞和(或)粒細胞生成連續(xù)減少。早發(fā)型血小板減少在小于胎齡兒中，其較低的未成熟血小板比例反映了胎兒巨核細胞生成輕微減少，這只是部分血小板功能的代償，有利于缺氧誘導的紅細胞生成增加。然而，巨核細胞生成會隨著出生后組織氧合正常而恢復。因此，由母體或胎盤因素引起的早發(fā)型血小板減少癥通常是輕微同時具有自限性的。早發(fā)型血小板減少癥在小于胎齡兒中的發(fā)生率要高于適于胎齡兒[9]。

嚴重血小板減少(血小板計數<50×109/L)的最重要原因是感染和同種免疫性血小板減少。足月新生兒孤立性嚴重血小板減少癥的一個主要原因是新生兒同種異體免疫性血小板減少癥(NAIT)，其發(fā)病率為1/1 000[10]。免疫性血小板減少癥患兒多數發(fā)病急，且伴有嚴重的顱內出血，對圍生期血小板減少孕婦做免疫性血小板抗體監(jiān)測有助于降低血小板減少癥發(fā)病率[11]。同時有研究表明血小板抗體陽性率高與治療效果好有一定的正相關關系[12]。胎兒感染各種病毒、細菌或寄生病原體可導致嚴重的血小板減少，特別是弓形蟲、風疹病毒、單純皰疹病毒(HSV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)和巨細胞病毒(CMV)。

晚發(fā)型血小板減少癥定義為產后72 h后發(fā)病，可能預示著嚴重的疾病，尤其是血小板計數迅速下降時。細菌性或真菌性敗血癥和壞死性小腸結腸炎(NEC)是最常見的病因。與感染相關的血小板減少通常在敗血癥的臨床表現出現之前24 h發(fā)生。血小板數量的迅速減少通常是由于血小板的消耗。這種類型的血小板減少癥通常很嚴重，可導致大出血[13]。晚發(fā)型血小板減少的未成熟血小板比例低通常提示血小板減少癥是由于巨核細胞生成被抑制。由于晚發(fā)型血小板減少癥的嚴重性和血小板計數恢復的緩慢，與早發(fā)型血小板減少癥相比，輸血更頻繁[13]。病毒感染(CMV、HIV、HSV感染)、藥物引起的血小板減少(抗病毒藥物、肝素)和血栓形成，尤其是使用中心靜脈、動脈或臍靜脈導管時，應排除在外。

總的來說，早產、早發(fā)敗血癥、晚發(fā)敗血癥以及窒息是新生兒血小板減少癥最常見的病因。且新生兒血小板減少癥的病死率與其嚴重程度無關，但與血小板輸注的數量有關[14]。

2.2新生兒血小板減少癥的診斷 新生兒血小板減少癥的臨床診斷主要依賴于血常規(guī)中的血小板計數。血小板計數<150×109/L即可診斷。血小板計數直接反映了血小板生成和破壞之間的平衡狀況。正常足月兒和早產兒外周靜脈血的血小板計數正常范圍與其他年齡小兒相仿，為(150～350)×109/L；毛細血管血的血小板計數稍低于外周靜脈血。最初的實驗室檢查應包括全血細胞計數和凝血功能。同時還需注意出血征象的查體。輕微出血可定義為口腔、鼻腔或氣管內分泌物，或者糞便帶血，以及血尿、瘀點或穿刺部位滲血。大出血包括肺出血或顱內出血(IVH)。

新生兒血小板減少癥可能是從出血的臨床癥狀發(fā)現的，也可能是在其他疾病診療時的實驗室檢測中偶然發(fā)現的。血小板減少癥的嚴重程度和病因對治療和潛在的并發(fā)癥有重要影響[15]。

3 新生兒血小板減少癥的治療

不同原因所致的血小板減少癥，治療方法不同，臨床上護理及進行操作時應注意動作輕柔，盡量減少過多的有創(chuàng)操作；針對病因，積極治療原發(fā)病。大多數患兒僅需要一般對癥支持治療。新生兒血小板減少癥唯一的特異性治療方法是血小板輸注。

3.1血小板輸注 血小板輸注是為了預防或治療出血。評價兩種不同輸血閾值的隨機對照多中心試驗始于1993年。152名出生體質量在500～1 500 g的新生兒在出生后72 h內被隨機分組，78名被分配至輸血閾值為150×109/L的高閾值組，74名被分配至輸血閾值為50×109/L的低閾值組。盡管兩組IVH的總發(fā)生率(低閾值組為25%，高閾值組為28%)和3級或4級IVH的發(fā)生率(低閾值組為9%，高閾值組為4%)相對較高，但兩組在產后第1周結束時沒有明顯差異。此研究的結論是血小板計數>50×109/L的無出血表現的早產兒不應接受預防性血小板輸注[16]。2018年CURLEY等[17]的研究同樣支持這一結論。

3.2血小板輸注閾值 預防性血小板輸注通常用于降低出血風險。然而，很少有循證指南來指導臨床醫(yī)生的決策過程。目前，新生兒血小板輸注閾值沒有統(tǒng)一標準，各個國家輸注指南或建議各有不同。如意大利新生兒輸血循證建議：血小板輸注指征基于臨床經驗，即(1)血小板計數<30×109/L；(2)血小板計數為(30～49)×109/L，且出生體質量<1 000 g的出生后1周內的早產兒、3級IVH和腦實質出血、凝血功能障礙、伴有膿毒癥或血壓波動的危重新生兒或有侵入性操作的新生兒；(3)新生兒血小板計數為(50～99)×109/L且伴出血[18]。英國新生兒血小板輸注指南：(1)血小板計數<25×109/L，無出血表現的新生兒(包括無出血、無顱內出血家族史的NAIT新生兒)；(2)血小板計數<50×109/L，有出血表現的新生兒，現患凝血病、手術前或者其兄/姐曾患IVH的NAIT患兒；(3)新生兒血小板計數<100×109/L，有大出血或者需要做大手術[19-20]。 德國兒童血小板減少癥的治療策略建議以下情況進行新生兒血小板輸注：(1)血小板計數<100×109/L伴出血；(2)血小板計數<50×109/L，需要進行侵入性操作；(3)血小板計數<20×109/L，臨床狀態(tài)穩(wěn)定；(4)血小板計數<50×109/L，臨床狀態(tài)不穩(wěn)定；(5)血小板功能障礙(不考慮血小板計數)伴出血或需進行侵入性操作[21]。

在急性大出血危及生命的情況下，無論血小板數量多少，都應立即輸注血小板和凝血因子。雖然不是基于循證的，但在有明顯出血風險的大手術(如神經外科手術)前血小板計數通常保持在>100×109/L，類似于成人的建議[19-20,22]。在血小板輸注的臨床決策中，必須估計新生兒的個體出血風險。因為IVH的發(fā)生風險與胎齡、日齡期和細菌感染的實驗室征象密切相關，血小板輸注閾值可根據這些危險因素進行調整。在臨床穩(wěn)定的足月新生兒中，如果沒有實驗室感染的跡象，也沒有已經發(fā)生的IVH，那么20×109/L的輸血閾值似乎是安全的。盡管不確定輸注血小板后血管內容積的變化是否可以預防或減少IVH的發(fā)生，但在IVH高危組輸注血小板是合理的，包括有臨床或實驗室感染癥狀的超低出生體質量兒(ELBW)。然而一些前瞻性觀察試驗強烈表明，血小板計數以外的其他因素決定了大出血/顱內出血的風險。如胎兒在炎性反應中啟動早熟性接觸珠蛋白(Hp)表達的能力與減少IVH和(或)死亡相關[23]。可能血小板減少癥的嚴重程度與IVH的危險性無關，血小板輸注也不能降低這種風險[24]。基于這些數據，CREMER等[25]提出了新生兒出血風險的臨床指數評分，這可能有助于應用更嚴格的血小板輸注方法和測量未成熟血小板分數來估計血小板生成率。

3.3血小板輸注的結果 不管是寬松的還是限制的輸血策略，其臨床預后均尚不清楚。還應考慮對出血風險極低的新生兒進行血小板輸注的可能性，因為一些研究報告血小板輸注與新生兒病死率增加之間存在關聯[26]。盡管很難區(qū)分因果關系，但如果輸血超過4次，這些新生兒的病死風險會增加20倍[27]。預防性血小板輸注不能降低早產兒出血的風險。因此，輸血的必要性必須與可能的不良反應作權衡[28]。臨床上還需要認識到血小板輸注的一些潛在風險。這包括人為失誤(如血液制品誤用，輸血患者錯誤等)和任何病毒、原生動物、細菌或朊病毒的傳播，即使這可能是一個罕見事件。一般來說，輸血相關的急性肺損傷(TRALI)等并發(fā)癥是罕見的，但其發(fā)生率可能被低估，尤其是在使用機械通氣的新生兒中。輸血相關循環(huán)過載(TACO)也可能使心功能受損的新生兒的輸血復雜化。此外，還可能導致炎性反應等效應。這類炎性反應是可能由血小板在儲存或制備過程中分泌的炎癥因子觸發(fā)的[29]。對伴有癥狀性動脈導管未閉(PDA)的早產血小板減少癥新生兒，嘗試通過大量輸注血小板并不會加速PDA的閉合[30]。

4 小 結

綜上所述，新生兒血小板減少癥是新生兒常見的出血性疾病，尤其是那些早產的新生兒。早發(fā)型血小板減少的發(fā)生多與母胎相互作用因素有關，如妊娠期高血壓等，晚發(fā)型血小板減少以感染為最常見的病因。大多數新生兒血小板減少發(fā)作是輕度或中度的，具有自限性，可自行緩解，沒有臨床后遺癥。血小板輸注是其特異性的治療方法，有研究表明，根據血小板質量或血小板計數指南輸血似乎不影響輸血次數或輸注嬰兒的數量[31]。但目前，對于血小板輸注的標準或時機仍爭議較大，針對發(fā)生嚴重血小板減少癥的極低出生體質量兒，尚缺乏基于循證的、公認的新生兒血小板輸注相關指南。臨床研究的重點是血小板計數與血小板減少的不同原因之間的關系，以及血小板輸注的時機及其作用。未來的研究應該更清楚地定義這些不同情況新生兒血小板計數的安全下限，同時確定哪些新生兒將受益于血小板輸注[32]。