甲狀腺毒性周期性癱瘓：甲狀腺功能亢進癥的異常表現

張愛敏 綜述,高 宇 審校

承德醫學院附屬醫院內分泌科，河北承德 067000

周期性癱瘓在臨床上是一種需緊急處理的醫療情況，健康青年人會因血清鉀的轉移而出現急性無痛性肌肉無力。在西方國家，常染色體顯性低鉀性周期性癱瘓(HPP)是常見的，這是由骨骼肌膜電壓依賴性鈣、鈉或鉀通道的突變引起的，其典型癥狀始于10～20歲。雖然散發性低鉀性癱瘓的臨床特征與HPP類似，但在少數患者中卻發生了新的突變。在亞洲，獲得性周期性癱瘓與甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)有關，故被稱為甲狀腺毒性周期性癱瘓(TPP)，它通常發生在20歲之后。既往的一些國外文獻中僅描述了少數白種人患有TPP的病例。相比于主要發生在女性中的原發性自身免疫性甲亢，TPP主要發生在男性(男女比為26∶1)，其平均發病年齡約為30歲，這與Graves病的平均發病年齡一致[1]。因為這種情況非常罕見，經常被漏診，所以與低鉀血癥相關的輕癱的鑒別診斷思維中，甲亢應必須想到，且醫生對于這種疾病的早期認識和積極治療可以防止不良結果的發生。隨著全球化的發展和人口流動，今后這種疾病在西方國家也會越來越常見。

1 發病機制

TPP是一種神經肌肉疾病，雖然TPP和HPP有共同的臨床表現，但SON等[2]發現TPP患者的肌纖維傳導速度與HPP患者有顯著差異，表明這兩種疾病有不同的致病機制，TPP可能與控制膜傳導的因素有關，如神經興奮性。有研究發現骨骼肌特異性內向整流K+(Kir)通道Kir2.6的功能突變與TPP相關，為如何降低骨骼肌外向K+的外流提供了新的見解，無論是通道突變，還是激素(腎上腺素或胰島素)的抑制，都會導致低血鉀和反常去極化的惡性循環，進而使Na+通道失活導致肌肉不興奮和癱瘓[3]。

RYAN等[4]和他的同事發現了KCNJ18的突變，它編碼鉀通道Kir2.6。最近有研究發現Kir2.6(D252N)c端突變可使鉀電流減少34%[5]。然而，KCNJ18突變僅發生在25%～33%的法國、美國、巴西和新加坡的TPP患者中，而在中國和泰國患者中這種現象卻沒有被發現[4]。通過對KCNJ18進行直接測序，鑒定了6個具有氨基酸取代的單核苷酸變體(SNV)。東亞人群中主要的KCNJ18單倍型(AAAG)與TPP易感性明顯相關[6]。此項試驗研究結果在東亞人群中較為適用，但是否可以廣泛適用于全部人群依然需要大量相關試驗研究來相互證實，因此，目前大多數TPP患者具有尚未確定的致病基因突變。全基因組關聯研究發現，位于下游并可能影響Kir2.1表達的基因突變體rs312729在泰國患者中可作為TPP的一個新的易感位點[7]。這種關聯包括rs312691等在內的其他突變體，在中國和韓國TPP患者中經多項研究得到進一步證實[8-9]。在中國患者中，SONG等[10]發現定位于CTD-2379E21.1上的基因突變體rs312736與TPP有關，它編碼一種非編碼RNA并調節KCNJ2的表達。鑒于這些發現，Kir通道在亞洲TPP的易感性中可能起了關鍵作用。然而，這些發現并不能解釋為什么TPP患者在甲亢期間會發生低血鉀癥。進一步的多項證據表明，Na+/K+-ATP酶活性的增加可能與此有關。此外，胰島素、腎上腺素、雄激素或運動使Na+/K+-ATP酶活性進一步增加，這也就解釋了為什么甲亢患者易發生TPP[11]。Kir通道突變引起的鉀外流受損，以及Na+/K+-ATP酶活性升高可能會引起反常去極化，導致肌肉失去興奮性，并最終導致癱瘓。

目前發現，新的lincRNA易感基因被證明在TPP發病機制中起非常重要的作用，可能由三碘甲狀腺原氨酸調節機制驅動，lincRNA as-KCNJ2和CDT-2378E21.1表達降低，使甲狀腺毒癥期間觀察到的Kir2.1的表達下降[12]。此外，一項研究亦報道了lincRNA CTD-2378E21.1作為散發性周期性癱瘓的一個新的疾病相關基因，通過體外異源系統對小鼠KCNJ2(MKCNJ2)表達產生負性作用[9]。RASHEED等[13]進行遺傳分析時在3個候選基因中發現了雜合變異：KCNJ18(c.576 G>；C)、SCN4A(c.2341G>；A)和CACNA1S(c.1817G>；A)，這表明獲得性環境觸發因素或尚未確定的基因突變仍然是TPP的主要致病共因。ZHAO等[14]為了研究TPP的遺傳結構，并將其與Graves病人群區分開來，開展了一項基于中國漢族人群的病例對照研究，進行兩階段全基因組關聯研究，結果發現了與TPP風險相關的位點和與Graves病共有的位點，構建了TPP特異性基因座的聯合效應預測模型。他們確定了兩個新的TPP特異性易感位點：4q31.3上的DCHS2(rs1352714)和11q14.1上的C11orf67(rs2186564)。同時，Graves病和TPP共有2個風險基因座(MHC和Xq21.1)。這些發現為證實TPP是Graves病的一種新的分子亞型提供了證據。新發現的基因座，以及其他先前報道的基因座，顯示出TPP發病機制的遺傳作用復雜。完整的遺傳結構有助于了解TPP的病理生理學特征，有效的預測模型有助于預防TPP的發生。

2 臨床特點

TPP只發生在甲狀腺毒癥期，在發作之前，大多數患者都經歷過較輕的肌肉無力癥狀，并可以自行消失。發病通常始于下肢近端肌肉無力，并可能進展為四肢癱瘓，肌無力的程度與血清鉀水平相對應。HPP的特征是松弛性肌肉癱瘓發作，屬于由肌肉離子通道突變引起的一組罕見的遺傳性疾病，因突變和臨床表型的不同會有不同的治療和管理方法，因此如何進行鑒別患者并確認其診斷是很重要的。沒有甲狀腺疾病史或任何甲亢的癥狀和體征，處于亞臨床甲亢期的Graves病患者發生TPP亦有報道[15]。此外有報道稱，以TPP和腦部神經系統癥狀作為Graves病的最初表現，這強調了在病因不明的急性下肢癱瘓和腦病患者中應懷疑潛在Graves病的必要性[16]。此前有臨床相關研究顯示，TPP的患者可表現為急性四肢輕癱，并未表現出明顯的感覺系統和膀胱功能障礙，但近期國外有報道稱，一名32歲的非洲裔美國男性病例TPP表現為雙側下肢和左上肢突然發作無力，此外該患者還具有感覺缺陷，這是一種與TPP無關的特征[17]。這提示TPP不僅僅有常見的臨床表現，還可能會發生其他無代表性的表現，目前該臨床表現的發病機制并未完全明確，需要進一步深入研究探討。患者在接受地塞米松注射后可出現HPP發作，可通過抗甲狀腺藥物控制及相應的甲狀腺切除手術等治療。硬膜外注射類固醇激素后可能導致癱瘓，但是在其鑒別診斷中應考慮TPP的發生，特別是在具有種族和性別易感因素的個體中，已經有相關病例被報道。此外，值得注意的是，如果患者在就診時甲亢未被診斷，則TPP的診斷可能會延遲或錯過，因此需要臨床醫務工作者提高警惕，防止TPP漏診或誤診的發生[18]。急性輕癱，低鉀水平，低水平的促甲狀腺激素(TSH)和高水平的甲狀腺激素，伴隨典型心電圖表現為TPP的診斷提供了依據。約有34%的TPP患者可確定存在發作誘因，誘因包括攝入高碳水化合物、酒精、感染(主要是呼吸道或泌尿道感染)、過度運動和使用β2-腎上腺素能支氣管擴張劑。在實驗室檢查結果中，發現TPP患者血清鉀水平非常低(平均2.0 mmol/L)，此外，最關鍵的是TSH抑制與高甲狀腺素(T4)和三碘甲狀腺原氨酸的TPP特點可以與HPP相鑒別。大多數TPP患者確診為Graves病，這也是甲亢的主要病因，然而，其他原因如毒性甲狀腺腺瘤、毒性多結節性甲狀腺腫和分泌TSH的垂體瘤在TPP患者中也有報道[19]。尤其是17%～85%的TPP患者在診斷時有輕微的甲亢表現，約80%的甲亢患者以TPP為甲亢的首發癥狀[20-21]。 在TPP中，甲亢和低鉀血癥都可能導致心電圖上出現明顯的心律失常。在發作期間，低血鉀減緩復極，延長不應期，故容易導致心律失常，心電圖可能會顯示室上性或心室異位搏動、延長的PR間期和U波。一項回顧性研究發現，TPP組房顫的發生率較低，有89%的TPP患者表現出QTc延長，而只有19%的甲狀腺毒癥患者表現出QTc延長。因此，TPP和復雜的甲狀腺毒癥在臨床表現上存在差異,需要引起臨床工作者的重視[22]。

3 治 療

為了預防心律失常等主要并發癥的發生，TPP的初始治療目標是糾正低鉀血癥。對甲亢(最常見的是Graves病引起的)迅速而適當的治療可以減輕心臟、腎臟和神經后遺癥。由于全身鉀水平正常，過度治療會導致40%～60%的TPP患者發生反跳性高鉀血癥。有研究報道普萘洛爾(非選擇性的β-受體阻滯劑)在2 h內可以使血清鉀恢復正常，而不出現反跳性高鉀血癥。普萘洛爾可持續作用于甲狀腺直至其功能恢復到正常狀態。然而，在明確診斷期間，也應該開始補鉀，并密切監測血清鉀水平。延遲非選擇性β-受體阻滯劑的給藥可能會導致外源性補充鉀對鉀的過度校正。在急診科等科室可以使用小劑量普萘洛爾口服預防鉀的過度校正。同時，建議患者避免誘發因素，如酒精、高碳水化合物的攝入和過度運動。首先，甲狀腺毒癥應該用抗甲狀腺藥物治療。其次，為了防止癱瘓復發，需要對甲亢進行明確的治療，因為約62%的甲亢患者在確診后前3個月有可能會出現TPP。抗甲狀腺藥物治療與TPP的復發有關，大多數發生于停藥或減藥期間。放射性碘治療或外科手術治療是最徹底的治療方法，可以避免TPP復發的風險。

4 結 論

對于突然出現的癱瘓并伴有低鉀血癥，尤其是亞洲男性，臨床醫生應考慮到獲得性周期性癱瘓的可能。在許多情況下，TPP可能是甲亢的首發表現。如果未予以治療，低鉀血癥有可能復發，并可能出現危及生命的心律失常。其治療依賴于補充氯化鉀、非選擇性β-受體阻滯劑，并最終治療潛在性的甲亢。由于低鉀只是細胞外缺鉀，而全身鉀水平正常，補鉀的過程中需要密切監測血清鉀水平并及時調整劑量，以避免出現反跳性高鉀血癥。