肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥發病機制及治療進展*

曾宇竹，王 靜，蘭 箭

（重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶400010）

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）為罕見的原因不明的組織細胞疾病，以CD1a＋／CD207＋樹突狀細胞聚集和廣泛器官受累為特征。肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（PLCH）為彌漫性肺部間質性疾病，以CD1a＋樹突狀細胞聚集、細支氣管中心性肉芽腫形成和肺囊性重塑為特征。每100萬成年LCH患者中，有1～2人為PLCH［1］，PLCH可見于各種種族人群，且性別分布均等。國際組織細胞協會根據LCH所累及器官數量和類型將其分為累及單系統的LCH SS，累及肺的LCH lung＋型，多系統累及肝、脾和骨髓等風險器官的LCH MS－RO＋型，多系統未累及風險器官的LCH MS－RO－型［2］。LCH確診主要依靠典型病理表現和免疫組化試驗結果；光鏡下可見朗格漢斯細胞通常較大，呈橢圓形，細胞核可帶有“咖啡豆”的核槽。免疫組化試驗中特征性診斷標志物CD1a，CD207（Langerin）和S100均需表達［3］。PLCH常見于年輕成年吸煙者［4］，超過90%的患者吸煙或曾經吸煙［5－6］。PLCH表現形式多樣，從無明顯癥狀到危及生命的呼吸衰竭，均可見于臨床。目前，PLCH的發病機制尚未完全明確，且臨床尚無相關診治指南。現檢索PubMed及Web of Science等數據庫中有關PLCH報道的文獻（檢索時限為自建庫起至2021年2月），分析近年來PLCH的發病機制和治療進展，報道如下。

1 發病機制

1.1 肉芽腫形成與肺損傷

起初，研究者們認為表皮朗格漢斯細胞起源于單核細胞，并分布于皮膚。當受到嚴重損傷或炎性刺激時，單核細胞可能遷移到表皮，并分化為朗格漢斯細胞樣細胞［7－8］。雖然朗格漢斯細胞與表皮朗格漢斯細胞具有共同的表面標志CD1a＋／CD207＋，但有研究認為朗格漢斯細胞更有可能來自髓樣樹突狀前體細胞，而非轉化或激活的表皮朗格漢斯細胞［1］。PLCH中的朗格漢斯細胞可在激活狀態下表達大量的共刺激分子，與其他二次募集的免疫細胞形成PLCH肉芽腫。PLCH肉芽腫不僅含有朗格漢斯細胞，還含有多種混合炎性細胞，包括嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞、單核細胞、漿細胞等［9］，且PLCH肉芽腫具有獨特的氣道重塑及肺囊性改變的特征［10］。PLCH如何導致肺損傷的確切機制尚不清楚。2012年，HUTTER等［11］提出，Notch1信號通路是導致LCH發病的重要機制，通路中的JAG2信號可誘導關鍵的朗格漢斯細胞標記促進LCH細胞生長，同時還可誘導金屬蛋白酶1、金屬蛋白酶12在LCH中呈高表達，從而導致組織破壞。SHAW等［12］的研究認為，肺損傷的機制是肺巨噬細胞、自然殺傷細胞和被異常激活的細胞毒性CD8＋T細胞引起的直接的局部細胞毒性損害。

1.2 吸煙是PLCH發病的重要因素

PLCH多見于年輕成年吸煙者，既往研究表明，煙草（尤其是卷煙）在PLCH發病中起到了至關重要的作用。肺外LCH患兒在青春期或成年后可進展為PLCH，常見于吸煙者［13］。2020年，LIU等［14］模擬香煙煙霧環境，發現PLCH模型小鼠在停止香煙煙霧暴露后，肺BRAFV600E基因表型減少，證明了吸煙對PLCH的致病作用。香煙煙霧的致病機制復雜，該刺激可直接促使肺實質朗格漢斯細胞聚集并抑制其凋亡［15］。煙草中的煙草糖蛋白可直接誘導淋巴細胞分化，并促進細胞因子分泌［16］。也有報道顯示，香煙煙霧能刺激鈴蟾肽產生，從而活化單核細胞，促進細胞因子分泌［17］。這些細胞因子如腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、粒－巨噬細胞集落刺激因子（GM－CSF）、轉化生長因子β（TGF－β）和趨化因子（CCL20）等，在朗格漢斯細胞的募集、分化和激活中發揮重要作用［18］。PRASSE等［19］報道，與對照組比 較，PLCH患者的支氣管肺泡灌洗液中存在大量骨橋蛋白，它可能是單核細胞、巨噬細胞及樹突狀細胞的催化劑。值得注意的是，PLCH患者中一部分無吸煙史，且部分吸煙患者即使不戒煙臨床癥狀也能緩解，這表明吸煙與PLCH發病雖密切相關，但并非唯一的致病因素。

1.3 PLCH疾病歸屬

關于PLCH是炎性疾病還是克隆性／腫瘤性疾病的疑問一直是發病機制研究中的焦點問題。在PLCH肉芽腫中，CD207＋細胞具有良性的組織學表現，且伴隨大量炎性細胞及特征性的局部和全身性細胞因子風暴，部分病例在戒煙后出現“自發”消退，這些證據均指向PLCH是一種炎性病變［1，20］。近年來也有其他研究指出，LCH是一種克隆性／腫瘤性疾病。BADALIAN－VERY等［21］使用2種正交技術檢測LCH病變活檢組織，在超過57%的病例中發現了BRAFV600E基因突變，該發現對于進一步認識PLCH的發病機制是一個“里程碑”式的突破。ZHANG等［22］報道了一種可檢測外周循環血中郎格漢斯樣CD1a＋細胞中BRAF和NRAS基因突變的檢測方法。JOUENNE等［23］報道了通過基因測序方法，在117例成年患者的LCH病變組織標本中檢測出36%的標本具 有BRAFV600E基 因 突 變，而 后MAP2K1，KRAS，NRASQ61K／R等其他基因的突變也陸續被報道［24］。這些研究結果支持基因突變在PLCH發病機制中的致病作用，奠定了PLCH作為一種髓系腫瘤的認知基礎。BRAF基因突變是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路中最常見的突變，它是否與PLCH的疾病風險和預后相關目前尚無定論。WANG等［25］研究發現，研究對象孤立性肺受累組中BRAFV600E基因均為野生型，而肺外器官受累 組 中 有33.3%檢 測 到BRAFV600E基 因 突 變。HéRITIER等［26］研究發現，LCH患兒的BRAFV600E基因突變與高危特征、永久性損傷和對化學治療（簡稱化療）的短期反應差相關。JOUENNE等［23］提出，與兒童LCH不同，BRAFV600E基因與PLCH疾病結局無明顯相關性。后續仍需大量臨床及基礎研究來證實基因通路與臨床表現和疾病轉歸之間的關聯性。

目前，PLCH的發病機制尚未完全明確，吸煙、炎癥和基因突變在PLCH發病機制中的關系有待進一步闡明。

2 治療方法

2.1 戒煙

PLCH患者早期無明顯癥狀，部分患者的癥狀也可能自行消退或長期保持穩定狀態，因此這部分患者無需治療。鑒于吸煙在PLCH發病中扮演的重要角色，治療方案中的首要措施即為戒煙。TAZI等［27］進行了前瞻性隊列研究，證明隨著時間的推移，吸煙會增加肺功能惡化的風險，而戒煙與早期肺功能惡化的風險降低有關。ELIA等［4］的回顧性研究得出了同樣的結論，發現約有62.5%的成年PLCH患者在戒煙后肺部癥狀及影像學檢查結果均好轉。但LI等［28］報道了1例在戒煙后肺部彌漫性結節進一步增大、增多的相反病例。此外，2018年SHTEINBERG等［29］報道了確診PLCH后仍繼續吸煙，但出現了病灶自發消退的案例。雖然戒煙對PLCH患者的影響不一致，但更多的報道提示戒煙有利于PLCH的治療。戒煙對患者長期預后的影響有待大樣本臨床研究進一步明確。

2.2 皮質類固醇

當戒煙治療無效，且病變嚴重或疾病進展時，可小劑量單用全身性皮質類固醇藥物或聯用長春堿治療，這也是PLCH的一線治療方案［30］。YAZICIOGLU等［31］報道了1例肺移植后復發的PLCH患者，通過皮質類固醇治療，肺部浸潤灶吸收好轉和呼吸狀況明顯改善。而在FENG等［32］的個案報道中，PLCH患者經口服潑尼松單藥治療后，咳嗽癥狀好轉，且雙側肺內微結節和囊腫病變明顯減少。但目前關于皮質類固醇在PLCH治療方面的研究缺乏大宗案例數據報道，且均為回顧性研究，也尚無臨床研究對比戒煙與皮質類固醇在誘導疾病緩解方面的作用。因此，口服皮質類固醇對于PLCH患者的臨床治療作用有待進一步明確。長期使用全身性皮質類固醇可能導致嚴重骨質疏松、消化性潰瘍、庫欣綜合征、肱骨頭或股骨頭壞死，因此在評估使用全身性皮質類固醇藥物時應慎重，且應密切觀察患者有無相關不良反應發生。有報道稱，吸入皮質類固醇可能對以可逆性氣道阻塞為表現的肺功能損害有改善作用［33］，但這種局部治療方案的有效性還有待更多的臨床研究證實。

2.3 化療藥物

兒童LCH的發病率遠高于成人，臨床研究報道更為多見。因此，相對兒童LCH化療方案而言，成人PLCH的化療方案多基于小規模回顧性研究或將兒童化療方案延用于成人［34］。化療藥物多用于多器官受累或皮質類固醇治療無效的進展期患者。長春堿為長春花中提取的生物堿，可抑制細胞的有絲分裂。除用于治療PLCH外，長春堿也是成人LCH有效且耐受良好的一線治療藥物［35］。不能耐受長春堿或效果較差的PLCH患者，可運用克拉屈濱治療。克拉曲濱為嘌呤核苷類似物，既往研究表明，克拉屈濱單藥或聯合阿糖胞苷可作為兒童難治性危險器官受累的LCH的搶救療法［36］，但其用于成年LCH患者的報道較少。有研究顯示，克拉曲濱單藥治療有利于改善成人PLCH患者的肺功能，減少肺部囊樣改變［37－39］。另有研究表明，克拉屈濱單藥治療對于成年PLCH患者有效［34］。值得注意的是，克拉屈濱可導致明顯骨髓抑制及免疫抑制，同時增加繼發惡性腫瘤的風險［40］。故使用時需對患者進行密切監測、隨訪。

2.4 靶向藥物

隨著對PLCH發病機制的深入探尋，以BRAFV600E為代表的基因突變被不斷發現和證實，使靶向藥物開發成為可能。MAPK通路在細胞分化、增殖、凋亡過程中發揮作用，它在多數成年PLCH患者中被激活導致發病［23］，表現為一個或多個癌基因（BRAFV600E、MAP2K1等基因）上游發生突變［12］。尋找MAPK通路有關的激活基因對于開發PLCH的治療藥物至關重要。維羅非尼為BRAF激酶抑制劑，主要用于治療Erdheim－Chester病（ECD）。由于LCH與ECD均為起源于樹突狀細胞系的相關克隆性腫瘤，且兩者均富含BRAFV600E基因突變［41］，故維羅非尼逐漸被嘗試用于治療LCH，并發現其對BRAFV600E基因突變的ECD／LCH患者有顯著療效。此外，HAZIM等［42］首次報道將維羅非尼及達拉非尼這2種BRAF抑制劑作為成人LCH的一線治療藥物，發現大多數患者對治療反應良好，且對達拉非尼的耐受性相對更好。LORILLON等［43］報道了1例多系統PLCH年輕吸煙患者MAP2K1基因突變，使用克拉屈濱治療無效，而給予MEK抑制劑曲美替尼治療后臨床癥狀及肺部囊性改變明顯好轉。值得注意的是，BRAF及MEK抑制劑可能導致斑丘疹、痤瘡樣皮疹等藥品不良反應。同時，靶向藥物還可能引起MAPK通路的另一種激活，導致嚴重的不良反應，如黑色素瘤患者的皮膚鱗狀細胞癌和角化棘皮瘤。

2.5 其他

氣胸為PLCH常見并發癥，是10%～32% PLCH患者首診表現。有約50%的PLCH患者在氣胸首次發作后的2年內可復發，這可能與PLCH疾病發生進展相關［44］，且多系統PLCH比孤立肺受累的LCH復發氣胸的概率更高［45］。對于發生自發性氣胸的年輕患者，應盡早完善CT檢查，以提高PLCH的確診率。針對合并氣胸的PLCH患者，建議應盡快行胸膜固定術［12］。肺動脈高壓是另一種常見并發癥，在PLCH發病早期或晚期均可出現，并預示預后不良。當患者出現嚴重肺動脈高壓及呼吸衰竭時，可采取肺移植治療。既往研究表明，肺移植患者存活率低，美國一項大規模數據研究分析了全美國器官移植數據庫的數據，顯示PLCH患者肺移植后5年存活率為49%，與法國的一個隊列研究結論類似［46－47］；同時顯示肺移植后的中位生存期為5.1年，且生存期與性別有關，其中女性中位生存期為9.3年，男性為3.9年。PLCH肺移植后復發較少，目前這種案例僅有少量報道。復發的危險因素可能與肺外受累及移植后恢復吸煙相關［31］。

3 小結

目前更傾向于認為PLCH兼具炎性疾病和髓系腫瘤的特點。吸煙可通過直接刺激或間接影響而加快疾病的發生，但吸煙是否可以直接激活MAPK通路尚不明確。全身性皮質類固醇或皮質類固醇聯合長春堿可用于一線治療。化療藥物多用于多器官受累或病情進展的患者，其中克拉屈濱對于改善肺功能、減少肺部囊性改變已有報道。隨著基因突變研究的深入，BRAF及MEK抑制劑已逐漸用于PLCH臨床治療并取得了成效。但靶向藥物的潛在藥品不良反應提醒臨床醫師，在工作中仍需嚴格評估其有效性及患者的耐受性。