培美曲塞治療晚期非小細胞肺癌藥物經濟學系統評價

陳 佳，陳 希，龍 霞，鄭冬妮，張 文，周后鳳△

（1.四川省成都市第五人民醫院藥劑科，四川 成都611130；2.西南醫科大學藥學院，四川 瀘州646000）

肺癌按病理類型可分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC），其中80%～85%為NSCLC［1］。79%的肺癌確診時已處于晚期，給患者及國家醫療保健系統帶來巨大的經濟負擔［2］。因此，許多國家在制訂醫療衛生決策時，不僅要考慮其安全性和有效性，也要考慮藥物的經濟性。當前，化學治療（簡稱化療）仍是晚期NSCLC治療的基石［3］。作為一種多靶點抗代謝拮抗劑，培美曲塞的毒副作用較輕，可通過干擾胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的代謝途徑達到抑制腫瘤細胞增殖的作用［4］。由于其療效較好、毒性較小，故被批準單藥用于NSCLC的二線治療及非鱗狀NSCLC的維持治療［5］。目前，國內外對培美曲塞的系統評價，主要集中在考察其單藥或聯合其他抗腫瘤藥物治療晚期NSCLC的臨床療效和安全性，缺少相關經濟學研究。故本研究中收集國內外已發表的相關藥物經濟學研究進行了系統評價，旨在為臨床合理用藥與醫療衛生決策的制訂提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：研究類型，與培美曲塞治療晚期NSCLC相關的完整的藥物經濟學評價，至少包括成本－效果分析（CEA）、成本－效益分析（CBA）、成本－效用分析（CUA）、最小成本分析（CMA）；研究對象，晚期NSCLC患者；干預及對照措施，培美曲塞單藥治療比培美曲塞聯用其他治療方案；結果指標，無進展生存期（PFS）、疾病緩解率（DCR）、客觀緩解率（ORR）、成本效果比、增量成本效果比（ICER）、質量調整生命年（QALY）、生命年增加（LYG）、總治療成本或平均治療成本。

排除標準：重復發表；會議摘要、報告、綜述；全文不可獲得；非中文或英文。

1.2 文獻檢索

檢索中國期刊全文數據庫、維普數據庫、萬方數據庫及SinoMed，PubMed，The Cochrane Library，Ovid等中英文數據庫，檢索時限為各數據庫自建庫起至2020年2月，檢索方式為醫學主題詞結合自由詞，中文檢索關鍵詞包括培美曲塞、力比泰、非小細胞肺癌、肺部腫瘤、肺癌、經濟學、成本效果、成本效益、成本效用、最小成本；英文檢索關鍵詞包括pemetrexed，alimta，nonsmall－cell lung cancer，NSCLC，lung neoplasm，lung cancer，lung tumor，lung carcinoma，economics，economic evaluation，cost analysis，cost－minimization，cost－effectiveness，cost－benefit，cost－utility。檢索所得文獻經2名研究員交叉核對后再進行下一步。若出現分歧，由第3名研究人員參與篩選。

1.3 文獻質量評價

采用衛生經濟學研究質量評價（QHES）量表［6］評價衛生經濟學研究的質量，量表含16個條目，符合可獲得相應得分，不符合則不得分。75～100分為高質量，50～74分為一般質量，25～49分為低質量，0～24分為極低質量。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共獲得文獻801篇，剔重后得398篇，過初篩和復篩，最終納入15篇［7－21］。文獻檢索流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 Flow chart and results of literature screening

2.2 文獻基本概況

本研究中共納入10篇英文文獻，5篇中文文獻。對象為中國人群8篇，葡萄牙、西班牙、希臘、德國、法國、巴西、日本人群各1篇；研究角度為國家醫療保健系統6篇，支付方2篇，疾病基金1篇，醫療機構1篇，另5篇未注明研究角度；1篇進行一線治療，3篇進行一線后的維持治療，11篇進行二線治療；10篇臨床數據來源為隨機對照試驗（RCT），4篇來自研究者所在醫院，1篇來自專家咨詢；指標采用CEA 6篇，CMA 3篇，CEA＋CMA 2篇，CEA＋CUA 3篇，CEA＋CUA＋CMA 1篇；采用Markov模型4篇，決策分析模型1篇，微觀模擬模型1篇，回顧性分析1篇。詳見表1。

表1 納入文獻的基本概況Tab.1 Basic information of included studies

2.3 文獻質量評價

納入15篇文獻的QHES得分范圍為20～100分，平均68.6分。質量高、中等、低、極低的文獻分別有8篇、3篇、3篇、1篇。納入文獻均清楚地提出了研究目的和分析方法，并基于研究結果得出合理的結論或建議。10篇文獻指出了研究角度，12篇文獻進行了敏感性分析，僅1篇文獻未對成本衡量，4篇文獻采用Markov模型。在納入的文獻中，國內的研究平均得分（56.25分）明顯低于國外的研究（82.71分）。各文獻質量評價結果見表2。

表2 納入文獻的質量評價Tab.2 Quality evaluation of included studies

2.4 藥物經濟學評價結果

2.4.1 成本分析

納入文獻多站在國家醫療保健系統的角度，均只考慮直接醫療成本，未考慮患者因疾病所致工資或收入的損失等間接成本，以及無法用貨幣確切計算的隱性成本。納入的研究分別采用歐元（）、美元（$）、人民幣（￥）作為成本的計量單位，總成本主要涵蓋用藥藥品費用、化療費用、不良反應治療費用、實驗室檢查費用、住院費用、門診費用及其他與治療方案直接相關的費用。ASUKAI等［8］的研究還考慮了最佳支持治療費用，FRAGOULAKIS等［9］的研究將放療費用計入總成本，而丁潔［17］、黃毅等［18］、張靜等［20］、鄭永剛等［21］的研究未納入不良反應治療的成本。詳見表3（C為成本，E為效果）。不同研究考慮的成本不盡相同，根據不同國家和地區的醫保政策、醫療服務和經濟發展水平的差異，最終藥物經濟學研究所得結論也略有不同，故不能簡單直接地對比各研究的評價結果。

表3 納入文獻經濟學評價結果Tab.3 Economic evaluation of included studies

2.4.2 成本－效益分析

培美曲塞比多西他賽：有7項研究［7－8，10，15，19－21］報道。ASUKAI等［8］的研究表明，培美曲塞和多西他賽的總成本分別為34 677、32 343，ICER／LYG為17 225，ICER／QALY為23 967，根據西班牙人群的意愿支付閾值（WTP）為30000／QALY分析，培美曲塞更經濟有效。而KOTOWA等［10］基于培美曲塞、厄洛替尼和多西他賽等3種治療方案的每季度治療成本分別為16 596.06、8 375.55、9 976.45，培美曲塞的治療成本也高于多西他賽。VERGNENEGRE等［15］報道多西他賽的成本效用 比（32 652／QALY）低 于 培 美 曲 塞（40 980／QALY）。張靜等［20］研究發現，在培美曲塞、多西他賽、厄洛替尼、吉非替尼療效相當的情況下，多西他賽的成本－效益比（C／PFS）最優。劉寶等［19］和鄭永剛等［21］認為，雖然多西他賽的成本低于培美曲塞，但藥品不良反應較嚴重。

培美曲塞比厄洛替尼：有5項研究［7，9－10，20－21］報道。ARAJO等［7］的研究結果顯示，作為晚期NSCLC的二線治療藥物，厄洛替尼比培美曲塞、多西他賽更有效益優勢；FRAGOULASIK等［9］報道培美曲塞和厄洛替尼治療總成本分別為10 508、9 563，兩者之間無生存期或成本的差異，這些治療方法是等價的，但還需進一步的研究來確定其他參數。KOTOWA等［10］得出厄洛替尼治療成本低于培美曲塞，且基于較輕的副作用，厄洛替尼在德國復發的晚期NSCLC中比多西他賽和培美曲塞更有經濟效益。鄭永剛等［21］對比了培美曲塞、多西他賽、厄洛替尼作為二線治療晚期NSCLC的藥物經濟學價值，從成本和藥品不良反應方面考慮，厄洛替尼具有經濟學優勢；張靜等［20］從提升疾病控制率角度及減輕副作用方面指出，厄洛替尼較培美曲塞為更好的選擇。

培 美 曲 塞 比 鉑 類：有3項 研 究［12，16，18］報 道。SCHLUCKEBIER等［12］認為一線治療晚期NSCLC，順鉑聯用培美曲塞在臨床效果和成本效益上均顯示一定的優勢。黃毅等［18］分析得出培美曲塞和奧沙利鉑每獲取1份效果的成本分別為￥241.08和￥65.52，認為奧沙利鉑二線治療晚期NSCLC比培美曲塞更具經濟學優勢。YU等［16］的研究發現，以鉑類為基礎的培美曲塞聯合化療相比于單用培美曲塞可顯著延長無進展生存期，但未明顯延長總生存期，且聯合化療的醫療費用遠高于單用，其中相當一部分用于治療血液和胃腸道毒性。

培美曲塞比紫杉醇：丁潔［17］的研究結果表明，培美曲塞的總成本較紫杉醇低，治療有效率高，毒副作用小。

穩定期治療：有3項研究［11，13－14］報道，試驗組均為在對照組基礎上加用培美曲塞。有2項研究［11，13］報道，在中國實施慈善贈藥（PAP）下，晚期NSCLC患者使用培美曲塞作為一線治療后維持治療具有顯著經濟學效益。TSUCHIYA等［14］研究發現，在一般醫療保險覆蓋下的日本，將培美曲塞鞏固治療NSCLC作為護理標準較困難。

2.5 敏感性分析

納入文獻中僅劉寶［19］及鄭永剛等［21］未對不確定因素進行分析。單因素敏感性分析、概率敏感性分析分別涵蓋9篇和1篇，3篇采用單因素和概率敏感性分析。其中5項研究認為經濟學結果穩定。丁潔等［17］認為藥品價格的變化對成本－效果分析的結果影響較小，而SCHLUCKEBIER等［12］認為藥物成本對ICER的影響最大，還受到每種健康狀況的效用值影響。對最終經濟學結果有影響的不確定因素包括藥物成本、治療成本、治療時間、效用值、無進展生存期風險比、總生存期風險比、貧血發生率、貼現率、不良事件住院率。

3 討論

本研究結果表明，一線治療晚期NSCLC，培美曲塞聯用順鉑顯示成本效益，且比單用培美曲塞具有經濟學優勢。ZUKIN等［22］的研究發現，培曲塞聯用順鉑一線治療晚期NSCLC的中位OS（9.3個月）顯著長于單用培美曲塞（5.3個月），表明培美曲塞聯用順鉑方案能顯著提高晚期NSCLC患者的生存率。

培美曲塞和多西他賽相比，成本上無優勢，但副作用較小，用藥時要兼顧治療成本與毒副作用。邱培等［23］的研究結果提示，培美曲塞與多西他賽二線治療晚期NSCLC的效果相當，但培美曲塞治療安全性良好，未出現嚴重毒副作用，可作為晚期NSCLC二線治療藥物的優先選擇。當患者無法耐受多西他賽時，在經濟學方面，選擇培美曲塞才具有一定的優越性。故應根據臨床實際應用中患者的身體條件和經濟狀況選擇合理的治療方案。

作為二線治療晚期NSCLC方案的藥物，厄洛替尼與多西他賽、培美曲塞相比均有成本經濟學效益。僅1篇文獻［9］認為厄洛替尼與培美曲塞間無生存期或成本差異。但張春香等［24］的研究發現，厄洛替尼對仿制培美曲塞無經濟學優勢。而謝嫣嫣等［25］的研究結果顯示，國產組有效率為6.5%，顯著低于進口組的33.3%（P＜0.05）；單位療效的花費為￥1 127 115）顯著高于進口組的￥60 822（P＜0.05）。這是由于同一種藥物生產工藝的不同所造成臨床療效的差異，導致國產培美曲塞發生較相應進口藥嚴重的毒性反應，進而影響臨床治愈率，增多治療花費。本研究中納入的3篇文獻［18，20－21］均證實了此結果。可見，在保證療效的前提下使用仿制藥，可大幅降低醫療成本，隨著中國仿制技術的日益完善與成熟，培美曲塞治療NSCLC的經濟學優勢將進一步體現。

培美曲塞在中國人群中實施慈善贈藥后，相較于最佳支持治療一線治療后維持治療晚期NSCLC更具成本優勢。MUBARAK等［26］的研究中，與安慰劑相比，培美曲塞在一線化療后的隨機Ⅱ期臨床試驗中確實在PFS方面顯示了有利的結果。PAZ－ARES等［27］隨后進行了一項Ⅲ期臨床試驗，結果顯示，相較于安慰劑組（2.8個月，11.0個月），培美曲塞組（4.1個月，13.9個月）的PFS及總生存期明顯改善［HR＝0.78，95%CI（0.64，0.96），P＝0.019 5）］。由于培美曲塞價格昂貴，與最佳支持治療相比，培美曲塞不具有成本－效果。但在中國人群中實施慈善贈藥有望使其具有成本－效益［13］。因此，根據各地區經濟發展的不同和人均國內生產總值（GDP）的差異，得出相應的當地WTP值，各地的社會保障部門可適當調整培美曲塞的報銷范圍，衛生決策部門基于藥物經濟學研究證據做出恰當的決策。

本研究還存在一定不足，有待后續研究改進，如文獻質量評估的得分分布不均一；文獻的發表存在偏倚；文獻的藥物經濟學結局指標不一致；僅納入與治療直接相關的費用，未納入影響患者生活的間接成本及隱性成本；研究角度多為醫療保健系統或支付方角度。

綜上所述，對于晚期NSCLC患者，無論是一線治療，還是二線治療，培美曲塞總體上不具備成本經濟學優勢，但在臨床應用中，可根據患者耐受性和經濟方面的實際情況選擇培美曲塞作為治療方案。鑒于納入文獻數量與質量的限制，還需更多高質量的藥物經濟學研究提供支持。