對(duì)1例線粒體乙酰乙酰輔酶A硫解酶缺陷癥患兒的病情進(jìn)行診斷及基因分析的報(bào)告

張英嫻，陳永興，崔 巖，衛(wèi)海燕

（河南鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/ 河南省兒童醫(yī)院/ 鄭州兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科，河南 鄭州 450000）

線粒體乙酰乙酰輔酶A 硫解酶缺陷癥（Mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase deficiency，ACAT1）又叫β 酮硫解酶缺乏癥，是一種可導(dǎo)致患者發(fā)生異亮氨酸和酮體代謝異常的十分罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性疾病。該病患者發(fā)病時(shí)的年齡多為6 個(gè)月至3 歲，在發(fā)病時(shí)可出現(xiàn)嘔吐、突發(fā)性酮癥酸中毒及代謝性酸中毒。少數(shù)患者可出現(xiàn)肥大型心肌病、智力低下等并發(fā)癥。多數(shù)情況下，ACAT1 患者的預(yù)后比較良好。 為了進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生對(duì)ACAT1 的認(rèn)識(shí)，本文對(duì)1 例在河南省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科接受診治的線粒體乙酰乙酰輔酶A 硫解酶缺陷癥患兒的診斷結(jié)果及基因分析結(jié)果進(jìn)行了研究。

1 病例資料

患兒，年齡為11 個(gè)月，于2018 年1 月9 日入院，其家長(zhǎng)主訴為：患兒出現(xiàn)間斷性嘔吐、腹脹3 天，腹瀉1 天，精神差半天。其嘔吐為非噴射性嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，嘔吐量中等。該患兒在發(fā)病的初期無(wú)發(fā)熱、抽搐、咳嗽、腹瀉、多飲、多尿及排尿時(shí)哭鬧等癥狀。去當(dāng)?shù)卦\所接受檢查后，被診斷為“消化不良”。當(dāng)?shù)卦\所給其使用“小兒消積止咳口服液”等藥物進(jìn)行治療。經(jīng)治療，該患兒嘔吐、腹脹等癥狀有所好轉(zhuǎn)，但于2 天后出現(xiàn)了腹瀉的癥狀，其糞便為蛋花湯樣便。其家長(zhǎng)給其口服“雙歧桿菌顆粒”進(jìn)行治療，效果較差。該患兒于半天后又出現(xiàn)了精神差、拒乳、呼吸急促等癥狀。在該患兒入院后，對(duì)其進(jìn)行查體可見(jiàn)其意識(shí)模糊、煩躁、呼吸深大、急性病容，其雙側(cè)瞳孔等大等圓（直徑為3 mm），對(duì)光反射遲鈍，其在鼻導(dǎo)管吸氧的情況下口周微紺，其T 為36.5℃ ，P 為165 次/分，R 為40 次/分，BP 為76/45 mmHg，SPO2為89%，Ht 為70 cm（25th），Wt為8.2kg（25th），其心肺功能基本正常，腹部軟，不存在肝、脾腫大，其腸鳴音活躍，四肢末梢涼，其CRT( 毛細(xì)血管充盈時(shí)間) 為5 s，其病理征未引出。對(duì)該患兒的家長(zhǎng)進(jìn)行問(wèn)診的結(jié)果顯示，該患兒的出生情況正常，生長(zhǎng)發(fā)育情況正常，無(wú)遺傳性疾病家族史，其母親在孕期時(shí)身體健康。該患兒的兩個(gè)哥哥身體健康。對(duì)該患兒進(jìn)行輔助檢查的結(jié)果顯示，其肝功能、腎功能、心肌酶的水平和電解質(zhì)的水平均正常。其血糖水平在2.4 ～6.4 mmol/l 之間波動(dòng)。其進(jìn)行尿常規(guī)檢查的結(jié)果為：酮體2+ ～3+。其同型半胱氨酸的水平正常。其血氨的水平基本正常。對(duì)該患兒進(jìn)行血?dú)夥治龅慕Y(jié)果顯示，其血液的pH 為6.993，其HCO3-的水平為4.3 mmol/L，其BE 的水平為24.8 mmol/L，其乳酸的水平為1.7 mmol/L，其AG 的水平為 24.8 mmol/L。上述檢查結(jié)果提示該患兒存在重癥高酮癥性代謝性酸中毒。對(duì)該患兒進(jìn)行心臟彩超和頭顱MRI 檢查未見(jiàn)明顯異常。對(duì)該患兒進(jìn)行血串聯(lián)質(zhì)譜檢查的結(jié)果顯示，其體內(nèi)丙二酰基肉堿C3-DC 的含量明顯升高。對(duì)該患兒進(jìn)行尿有機(jī)酸檢測(cè)的結(jié)果提示其存在酮尿。在該患兒家長(zhǎng)簽署知情同意書(shū)的情況下，分別抽取該患兒及其父母的外周血各2 ml，將取得的血液標(biāo)本送至北京信諾佰世醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所進(jìn)行基因檢測(cè)。該檢驗(yàn)所采用PCR 擴(kuò)增直接測(cè)序技術(shù)對(duì)該患兒及其父母ACAT1 基因12 個(gè)外顯子的全部編碼進(jìn)行擴(kuò)增和Sanger 測(cè)序。結(jié)果顯示，該患兒的ACAT1 基因存在復(fù)合雜合突變，其c.1142 T ＞C 的雜合變異來(lái)源于母親，其c.928 G ＞C 的雜合變異來(lái)源于父親。用生物學(xué)軟件對(duì)該患兒進(jìn)行基因檢測(cè)的結(jié)果進(jìn)行分析后得出，該患兒患有ACAT1。在該患兒得到確診后，對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測(cè)血糖、補(bǔ)堿、糾正酸中毒、靜脈滴注左卡尼汀（120 mg/d/kg）等綜合性治療。經(jīng)過(guò)5 天的治療，該患兒的各項(xiàng)血?dú)庵笜?biāo)均恢復(fù)正常，并出院。在該患兒出院前，囑其家長(zhǎng)在回家后給其保持低蛋白飲食，防治其發(fā)生饑餓，并口服左卡尼汀口服液（每次服0.3 g，每日服2 次）進(jìn)行治療。該患兒在出院1 個(gè)月后回醫(yī)院復(fù)診，結(jié)果顯示，其各項(xiàng)血?dú)庵笜?biāo)、電解質(zhì)水平、血糖水平、肝功能、腎功能和心肌酶水平均正常，其身高增長(zhǎng)1 cm，體重增長(zhǎng)1 kg。

2 討論

ACAT1 是一種極為罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性疾病。國(guó)外的報(bào)道顯示，該病的發(fā)病率僅為1/232 000。目前，我國(guó)尚無(wú)關(guān)于該病發(fā)病率的報(bào)道。乙酰乙酰輔酶A 硫解酶是一種具有促進(jìn)肝臟生酮和解酮作用的輔酶。當(dāng)人體缺乏此酶時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)異亮氨酸代謝障礙，使大量的2- 甲基乙酰乙酸、3 羥基丁酸、2 甲基-3 羥基丁酸、甲基巴豆甘氨酸等酸性中間代謝產(chǎn)物在血液和組織中堆積，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)反復(fù)嘔吐、嗜睡、呼吸困難、呼吸有酮味、血糖水平忽高忽低等酮癥性代謝性酸中毒的癥狀。國(guó)外的研究結(jié)果顯示，ACAT1 患者的發(fā)病年齡多在6 個(gè)月～3 歲之間，僅有不足1% 的患者可在成年時(shí)發(fā)病[1-4]。該病患者在發(fā)病前，其身體和智力的發(fā)育基本正常，少數(shù)患者在新生兒時(shí)期可出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良的情況。另有研究結(jié)果顯示，對(duì)ACAT1患者進(jìn)行影像學(xué)檢查可見(jiàn)其存在雙側(cè)基底節(jié)T2 高信號(hào)改變的情況[5-8]。目前，臨床上對(duì)ACAT1 患者進(jìn)行治療的原則是：在患者的病情處于急性期時(shí)，給其補(bǔ)充足夠的葡萄糖，以減少其體內(nèi)蛋白質(zhì)的分解，同時(shí)對(duì)其進(jìn)行糾正酸中毒、補(bǔ)充肉堿等治療，以抑制其體內(nèi)酮體的產(chǎn)生，促進(jìn)其體內(nèi)酸性產(chǎn)物的排泄。在患者的病情進(jìn)入穩(wěn)定期后，限制其蛋白質(zhì)的攝入量，同時(shí)避免其出現(xiàn)饑餓和感染等情況。K?l??[9-11]等的研究結(jié)果顯示，ACAT1 患者病情的嚴(yán)重程度與其ACAT1 的基因型無(wú)明顯的相關(guān)性。本次研究的病例其年齡為11 月，符合ACAT1 發(fā)病的年齡。該患兒在發(fā)病之前生長(zhǎng)發(fā)育正常，在發(fā)病后出現(xiàn)了嚴(yán)重的酮癥酸中毒，符合ACAT1 的臨床特點(diǎn)。該患兒的基因檢查結(jié)果符合常染色體隱性遺傳學(xué)的特點(diǎn)。

綜上所述，臨床醫(yī)生在臨床工作中若遇到反復(fù)出現(xiàn)嘔吐、體重不增、拒乳、喂養(yǎng)困難、嗜睡、驚厥、高氨血癥、代謝性酸中毒等癥狀的患兒，且原因不明時(shí)，應(yīng)盡早對(duì)其進(jìn)行基因檢查，以明確其病情是否是由ACAT1 引起的。