初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治愈后的隨訪觀察及復(fù)發(fā)情況的影響因素分析

李鷹，王祖康，魏尤良，龔志華

近幾年結(jié)核病發(fā)病率在世界范圍內(nèi)有上升的趨勢(shì)，對(duì)人類健康造成威脅。研究證實(shí)，以HRZ藥物為核心的短程抗結(jié)核病化療方案可以獲得較好的療效［1-2］。但在抗肺結(jié)核化療過(guò)程中，結(jié)核菌易產(chǎn)生耐藥性［3］，降低治愈率［4］。部分肺結(jié)核患者治愈后還會(huì)復(fù)發(fā)［5］，嚴(yán)重影響了患者正常生活。治愈后復(fù)發(fā)的肺結(jié)核患者也是臨床關(guān)注的重點(diǎn)和研究的熱點(diǎn)［6］。2000年我國(guó)第四次肺結(jié)核調(diào)查結(jié)果顯示，初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者在規(guī)范化治療下的治愈率可達(dá)90%以上，但復(fù)發(fā)的治愈率只有31%～70%［7］。而未治愈者具有傳染性，會(huì)給患者及其家庭與社會(huì)帶來(lái)不利影響。本研究通過(guò)對(duì)近幾年本院呼吸內(nèi)科收治的肺結(jié)核患者治愈后復(fù)發(fā)情況進(jìn)行分析，以探討短程抗結(jié)核病化療的療效及復(fù)發(fā)的影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取江西省萍鄉(xiāng)市第三人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科2015年1月—2018年1月收治的初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者115例為研究對(duì)象，其中男72例，女43例；年齡18～75歲，平均年齡（39.3±13.2）歲；住院患者70例，門(mén)診患者45例；城鎮(zhèn)居民42例，非城鎮(zhèn)居民73例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為初治肺結(jié)核（痰涂片陽(yáng)性，痰菌培養(yǎng)陽(yáng)性）；（2）年齡：18～75歲；（3）經(jīng)胸部X線檢查可見(jiàn)肺部伴有空洞或滲出型結(jié)核病灶，對(duì)胸片上不明確的可疑病灶行胸部CT檢查證實(shí)肺結(jié)核；（4）有2年的隨訪記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有結(jié)核病病史；（2）入院前經(jīng)抗結(jié)核病治療；（3）肺外結(jié)核患者；（4）嚴(yán)重的肝、腎功能損害；（5）對(duì)抗結(jié)核病化療藥物有使用禁忌證；（6）合并免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤、糖尿病，以及其他可能影響抗結(jié)核病治療效果的疾病。本研究已通過(guò)萍鄉(xiāng)市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批?；颊呔鶎?duì)研究?jī)?nèi)容知曉，且自愿參與，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 前2個(gè)月，接受短程治療方案，每日2HRZE/4HR〔H：異煙肼（isoniazide，INH），劑量0.3 g；R：利福平（rifampicin，RFP），劑量0.45 g；Z：吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA），劑量1.5 g；E：乙胺丁醇（ethambutol，EMB），劑量0.75 g〕，或者隔日2H3R3Z3E3/4H3R3。如第2個(gè)月末時(shí)痰菌檢查結(jié)果仍為陽(yáng)性，則延長(zhǎng)1個(gè)月強(qiáng)化期、縮短1個(gè)月繼續(xù)期，化療方案改為：3H3R3Z3E3/3H3R3。療程為6個(gè)月，療程結(jié)束后停藥，接受檢查和評(píng)估。如痰菌檢查結(jié)果仍為陽(yáng)性，則改為復(fù)治化療方案（2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3）繼續(xù)化療。

1.2.2 相關(guān)檢查和隨訪 （1）治療前：痰涂片及痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)，連續(xù)3次，藥敏試驗(yàn)1次。（2）治療期間：每月末痰涂片3次及痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)1次，直至療程結(jié)束（第6個(gè)月末）。（3）療程結(jié)束：科室有專門(mén)的結(jié)核病患者隨訪記錄表，對(duì)全部患者持續(xù)隨訪2年。主管大夫負(fù)責(zé)通知其管床的患者定期到院復(fù)查并做痰菌檢查，記錄電話隨訪結(jié)果。隨訪時(shí)間：要求療程結(jié)束后治愈患者在第1年內(nèi)，每3個(gè)月到院復(fù)查1次，常規(guī)行痰涂片檢查；1年后，每6個(gè)月到院復(fù)查1次，常規(guī)行痰涂片檢查。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 觀察短程化療的療效，化療藥物的毒副作用，隨訪2年的復(fù)發(fā)率，分析與復(fù)發(fā)情況有關(guān)的因素。（1）治愈的判定：根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病科學(xué)會(huì)修訂標(biāo)準(zhǔn)（1982年）［8］進(jìn)行判定。涂陽(yáng)肺結(jié)核患者接受化療藥物治療，療程結(jié)束后，經(jīng)檢查痰菌轉(zhuǎn)陰〔痰涂（-）培（-）〕。（2）痰菌轉(zhuǎn)陰的定義：連續(xù)2個(gè)月痰菌陰性〔痰涂（-）培（-）〕且未再?gòu)?fù)發(fā)［9］。（3）復(fù)發(fā)的定義：肺結(jié)核患者完成全部療程獲得治愈，再次行（3份標(biāo)本）痰涂片檢查發(fā)現(xiàn)1次痰涂片鏡檢陽(yáng)性〔痰涂（+）〕［2］，痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)檢查陽(yáng)性〔培（+）〕。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法；計(jì)量資料以（±s）表示；復(fù)發(fā)情況的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 短程化療的完成情況及近期療效 94.8%（109/115）的患者完成短程化療并治愈〔痰涂（-）培（-）〕，均納入本研究的統(tǒng)計(jì)分析；其余2.6%（3/115）的患者中斷治療，未完成短程化療；1.7%（2/115）的患者治療失敗，隨訪第6個(gè)月時(shí)痰涂（+）；無(wú)死于肺結(jié)核的患者；0.9%（1/115）因未遵照方案治療而剔除。

2.2 短程化療完成后的隨訪結(jié)果 對(duì)109例完成短程化療患者的隨訪資料進(jìn)行分析，見(jiàn)表1?；煰煶探Y(jié)束后，隨訪2年，共復(fù)發(fā)8例，復(fù)發(fā)率為7.34%（8/109）。

表1 109例初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治愈后的隨訪觀察結(jié)果〔n（%）〕Table 1 Follow-up results of 109 cured patients with newly diagnosed smear-positive pulmonary tuberculosis

2.3 對(duì)復(fù)發(fā)情況的影響因素分析 不同性別、化療結(jié)束后隨訪時(shí)間初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治愈后復(fù)發(fā)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不同年齡、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間的初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治愈后復(fù)發(fā)率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中≥60歲的初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治愈后復(fù)發(fā)率高于18～39歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間＞3個(gè)月的初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治愈后復(fù)發(fā)率高于痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間2個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。以是否復(fù)發(fā)（賦值：1=否，2=是）為因變量，以年齡（賦值：1=18～39歲；2=40～59歲；3=≥60歲）、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間（賦值：1=2個(gè)月；2=3個(gè)月；3=＞3個(gè)月）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡（≥60歲）、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間（＞3個(gè)月）均是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表2 不同特征初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治愈后復(fù)發(fā)率比較〔n（%）〕Tanle 2 Comparison of recurrence rate of cured patients with newly diagnosed smear-positive pulmonary tuberculosis with different characteristics

表3 初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治愈后復(fù)發(fā)率影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of recurrence rate of newly diagnosed smear-positive pulmonary tuberculosis patients after being cured

3 討論

痰涂片檢查是目前臨床上診斷肺結(jié)核時(shí)常采用的具有較強(qiáng)特異性的實(shí)驗(yàn)室檢查方法。但痰涂片檢查的檢出率低，增加了漏診率［10-11］。因此，本研究為提高痰液標(biāo)本檢出準(zhǔn)確率，采用痰涂片檢查同時(shí)結(jié)合痰菌培養(yǎng)的結(jié)果判定抗結(jié)核治療的療效。

李文志［12］研究中，對(duì)初治涂陽(yáng)肺結(jié)核（45例）應(yīng)用1SHRZ/4HR方案，療程結(jié)束后隨訪3年發(fā)現(xiàn)，痰菌轉(zhuǎn)陰率為97.7%，痰菌復(fù)陽(yáng)率為2.4%，提示短程抗結(jié)核病化療的療效較好。由本研究結(jié)果可見(jiàn)，初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者經(jīng)每日或隔日HRZE聯(lián)合藥物方案治療，94.8%的患者痰菌轉(zhuǎn)陰，獲得治愈?？赡苁且?yàn)橐訦RZ核心藥物的短程抗結(jié)核病化療對(duì)繁殖中的代謝旺盛的結(jié)核菌群有強(qiáng)大的殺菌作用，且對(duì)低代謝中休眠的結(jié)核菌也有強(qiáng)大的殺菌作用，尤其是利福平——短程化療中殺菌的關(guān)鍵藥物［13-14］。本研究中的109例初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者完成短程化療、經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查均獲得了痰菌轉(zhuǎn)陰、且在1年之內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)患者。另外，本研究結(jié)果中2例患者在治療后6個(gè)月仍未獲得痰菌轉(zhuǎn)陰，治療失敗。本研究中，肺結(jié)核患者的治愈率與其他地區(qū)［15-17］相似，為多數(shù)治療方案的常規(guī)效果。

抗結(jié)核病化療方案的常見(jiàn)毒副作用主要表現(xiàn)為上腹痛和皮膚癥狀（皮膚瘙癢，皮疹等）?？狗谓Y(jié)核治療的療程越長(zhǎng)，患者出現(xiàn)依從性差、遵醫(yī)囑服藥的比例越低。吡嗪酰胺在降低復(fù)發(fā)率、減少藥物毒副作用方面可起到重要的作用［18-20］。本研究中，短程化療方案中的藥物均為抗結(jié)核病治療的基本用藥，多數(shù)患者對(duì)其該治療方案具有一定的耐受性。本研究中沒(méi)有因毒副作用退出的病例。

不遵醫(yī)囑服藥會(huì)影響抗結(jié)核病的療效，降低治愈率。不規(guī)則服藥易使結(jié)核菌產(chǎn)生耐藥性［21］。許衛(wèi)國(guó)等［9］對(duì)1 730例涂陽(yáng)肺結(jié)核治愈的患者進(jìn)行3年隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)治療后第1、2、3個(gè)月和＞3個(gè)月經(jīng)痰結(jié)核分枝桿菌厚涂片檢查，痰菌復(fù)陽(yáng)率為3.3%、2.1%、5.3%和8.8%，提示治療后第3個(gè)月開(kāi)始初治涂陽(yáng)肺結(jié)核治愈患者的復(fù)發(fā)率逐漸增高。冼翠平等［18］對(duì)初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者強(qiáng)化期痰菌轉(zhuǎn)陰的影響因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)痰菌菌量、病灶范圍（分布在1～6個(gè)肺野）、是否合并糖尿病、耐藥種數(shù)等是影響強(qiáng)化期末痰菌陰轉(zhuǎn)率的相關(guān)因素。本研究中納入分析的患者均未合并糖尿病等可能影響統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果的合并癥。

本研究對(duì)抗結(jié)核病治療后不同痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間的初治涂陽(yáng)患者的復(fù)發(fā)情況進(jìn)行了分析，結(jié)果表明：痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間2個(gè)月、3個(gè)月及＞3個(gè)月的患者例數(shù)不同，其在療程結(jié)束后隨訪期間的復(fù)發(fā)情況也不同；其中，痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間2個(gè)月的患者中，復(fù)發(fā)患者的比例較低，提示痰菌轉(zhuǎn)陰越早，機(jī)體對(duì)抗結(jié)核治療的應(yīng)答反應(yīng)越迅速，提示機(jī)體抵抗力強(qiáng)在抗結(jié)核病治療后不易再次復(fù)發(fā)。筆者分析，在初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者短程化療過(guò)程中，需重視每月1次的痰菌檢查，一旦發(fā)現(xiàn)患者在第2個(gè)月末時(shí)痰菌檢查結(jié)果仍為陽(yáng)性，應(yīng)及時(shí)變更化療方案，延長(zhǎng)1個(gè)月強(qiáng)化期、縮短1個(gè)月繼續(xù)期，以期得到更高的機(jī)體應(yīng)答反應(yīng)，盡早獲得痰菌轉(zhuǎn)陰的治療目標(biāo)。另外，筆者分析，如患者在治療第2個(gè)月時(shí)仍痰菌陽(yáng)性可能存在耐藥性。此時(shí)可以加用二線藥物以減少?gòu)?fù)發(fā)［22-23］。有條件的，最好做藥敏試驗(yàn)來(lái)指導(dǎo)臨床及時(shí)調(diào)整治療方案，這一點(diǎn)在住院患者更易做到。對(duì)出院患者，因國(guó)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)療資源有限，還需聯(lián)合縣級(jí)及以上疾控中心結(jié)防科的力量來(lái)對(duì)患者進(jìn)行持續(xù)隨訪及痰菌復(fù)查。

通過(guò)對(duì)初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治愈后復(fù)發(fā)的影響因素進(jìn)行分析，單因素研究結(jié)果顯示，年齡、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間均可能導(dǎo)致初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治愈后復(fù)發(fā)。而多因素的進(jìn)一步分析證實(shí)，年齡（≥60歲）、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間（＞3個(gè)月）是影響復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。年齡越大，患者的抵抗力越差，合并癥也越多，因此較易復(fù)發(fā)。而痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間越長(zhǎng)，提示機(jī)體對(duì)抗結(jié)核治療的應(yīng)答反應(yīng)越慢，治療效果越差，因此也會(huì)在一定程度上影響預(yù)后，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率升高。

本研究的觀察對(duì)象均為肺結(jié)核患者，結(jié)核病菌經(jīng)血液、淋巴途徑傳播至全身，其病情發(fā)展速度、輕重緩急等均因人而異。故目前針對(duì)這類患者的具有創(chuàng)新性內(nèi)容的前瞻性臨床研究并不多見(jiàn)。本研究是對(duì)病歷資料的回顧性分析，研究設(shè)計(jì)存在一定的不足，對(duì)相關(guān)因素的研究不夠全面，未來(lái)有待增加觀察項(xiàng)目，以進(jìn)行更加深入、全面的分析。

總之，對(duì)初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治愈后還需持續(xù)有效的隨訪及觀察，因這部分患者的復(fù)發(fā)情況與其年齡及痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間有關(guān)，建議臨床在短程化療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)痰菌結(jié)果，及時(shí)調(diào)整化療方案，以期降低初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治愈后復(fù)發(fā)率。

作者貢獻(xiàn)：李鷹進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，結(jié)果的分析與解釋，撰寫(xiě)論文，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；王祖康、魏尤良進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；李鷹、龔志華進(jìn)行論文的修訂；龔志華負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。