新生兒早期肺出血危險因素的臨床分析

馮麗梅 鐘日榮

【摘要】 目的：探討新生兒早期肺出血（early pulmonary hemorrhage， EPH）的危險因素，以期早期識別及預防新生兒EPH。方法：回顧性分析2015年5月-2020年10月收治的30例出生后7 d內發生新生兒肺出血（neonatal pulmonary hemorrhage， NPH）患兒的臨床資料（肺出血組），并選取同期住院未發生NPH的患兒60例為非肺出血組。比較兩組的臨床資料，采用多因素logistic回歸分析與新生兒EPH相關的危險因素。結果：單因素分析結果顯示，兩組生后1、5 min Apgar評分、血氣pH、出生體重<1 500 g、動脈導管未閉（PDA）、窒息、早發敗血癥（EOS）、感染性肺炎、新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）、其他臟器出血、彌散性血管內凝血（DIC）、使用肺表面活性物質（PS）和機械通氣的比例比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。多因素logistic回歸結果顯示合并PDA、感染性肺炎、EOS、窒息均為新生兒EPH的獨立危險因素（P<0.05）。結論：EPH的主要危險因素可能是PDA、感染性肺炎、EOS、窒息。因此，針對這些危險因素，采取有效措施可望預防EPH的發生及提高EPH的搶救成功率。

【關鍵詞】 早期肺出血 危險因素 新生兒 多因素logistic回歸模型

[Abstract] Objective： To investigate the risk factors of early pulmonary hemorrhage （EPH） in neonates， with a view to early identification and prevention of neonatal EPH. Method： The clinical data of 30 cases of neonatal pulmonary hemorrhage （NPH） in our hospital from May 2015 to October 2020 were retrospectively analyzed （pulmonary hemorrhage group）， 60 children without NPH were selected as non pulmonary hemorrhage group. The clinical data of two groups were compared， and the risk factors associated with neonatal EPH were analyzed by multivariate logistic regression. Result： Univariate analysis showed that Apgar score at 1 and 5 min after birth， blood gas pH， the proportion of birth weight <1 500 g， patent ductus arteriosus （PDA）， asphyxia， early-onset sepsis （EOS）， infectious pneumonia， neonatal respiratory distress syndrome （NRDS）， bleeding of other organs， disseminated intravascular coagulation （DIC）， the use of pulmonary surfactant （PS） and mechanical ventilation were compared between the two groups， the differences were statistically significant （P<0.05）. Multivariate logistic regression showed that PDA， infectious pneumonia， EOS and asphyxia were independent risk factors for neonatal EPH （P<0.05）. Conclusion： The main risk factors for EPH may be PDA， infectious pneumonia， EOS， asphyxia. Therefore， effective measures against these risk factors are expected to prevent the occurrence of EPH and improve the success rate of rescue of EPH.

[Key words] Early pulmonary hemorrhage Risk factor Neonate Multivariate logistic regression model

First-authors address： Fujian Provincial Hospital Jinshan Branch， Fuzhou 350008， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.18.031

新生兒肺出血（neonatal pulmonary hemorrhage， NPH）是新生兒嚴重的并發癥，尤其是早產兒[1-2]。早期肺出血（early pulmonary hemorrhage， EPH）是指出生7 d內發生的肺出血[3]，由于NPH缺乏特異的診斷方法，病情變化快，發現患兒口鼻流出或氣道涌出血性液體時，NPH已發展至原發病較晚階段。EPH與NPH的危險因素并不完全一致，而目前國內外關于EPH的研究較少。為此，本研究旨在探討新生兒EPH的危險因素，以期早期識別及預防EPH，為搶救患兒爭取更多時間，從而降低新生兒死亡率。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年5月-2020年10月本院收治的30例生后7 d內發生NPH的患兒的臨床資料，同時采用1︰2配比隨機抽取同期住院的非肺出血新生兒60例為非肺出血組。肺出血組納入標準：（1）參照《實用新生兒學第5版》中NPH的診斷標準[4]，均符合NPH的臨床診斷;（2）在生后7 d內發生肺出血;（3）入院日齡0～28 d;（4）病例資料完整。非肺出血組納入標準：（1）未發生肺出血;（2）入院日齡與肺出血組相差≤3 d;（3）發病時間與肺出血組相差≤7 d。肺出血組和非肺出血組排除標準：（1）先天性畸形、遺傳代謝性疾病、血液系統疾病;（2）入院不足24h死亡或放棄治療。本研究經本院倫理委員會批準通過。

1.2 方法 分析兩組患兒的臨床資料，納入研究的因素包括母親妊娠期合并癥及并發癥（妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、絨毛膜羊膜炎或陰道無乳鏈球菌感染）、胎膜早破、分娩方式、羊水及胎盤情況（前置胎盤及胎盤早剝），新生兒性別、胎齡、出生體重、是否宮內窘迫、1、5 min的Apgar評分、血氣pH、肛溫、是否應用肺表面活性物質（pulmonary surfactant， PS）、新生兒原發疾病[新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome， NRDS）、早發敗血癥（early-onset sepsis， EOS）、感染性肺炎、窒息、動脈導管未閉（patent ductus arteriosus， PDA）]、其他臟器出血、呼吸衰竭、彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation， DIC）、酸中毒、小于胎齡兒等。相關疾病的診斷均符合《實用新生兒學》（第5版）中的診斷標準[4]。

1.3 觀察指標 影響新生兒EPH的單因素分析，新生兒EPH的logistic多因素回歸分析。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗;不符合正態分布的數據用M（P25，P75）表示，采用 Mann-Whitney檢驗。采用多因素logistic回歸模型分析EPH的危險因素，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影響新生兒EPH的單因素分析 單因素分析結果顯示，兩組生后1、5 min Apgar評分、血氣pH、出生體重<1 500 g、PDA、窒息、EOS、感染性肺炎、NRDS、其他臟器出血、DIC、使用PS和機械通氣的比例比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1、2。

2.2 新生兒EPH的logistic多因素回歸分析 因治療的需要，肺出血組均給予機械通氣治療。DIC、其他臟器出血常常為肺出血患者的并發癥，因此，此三項因素不納入多因素logistic回歸模型。將單因素分析篩選出的關聯因素，包括出生體重<1 500 g、血氣pH值、新生兒合并PDA、感染性肺炎、EOS、窒息、NRDS、使用PS等納入多因素logistic回歸分析，以肺出血為因變量，最終結果顯示合并PDA、感染性肺炎、EOS、窒息為新生兒EPH的獨立危險因素（P<0.05），見表3。

3 討論

新生兒階段是一個非常脆弱的時期，生后7 d內的新生兒尤為如此。EPH不僅會增加新生兒機械通氣的使用率及延長住院時間，還會增加新生兒死亡率。大量肺出血是一致命疾病，特別是對胎齡小的早產兒[4]。隨著胎齡增長，EPH的發病率逐漸下降。盡管醫學在迅速發展，但肺出血的發生仍然難以預測[5-6]，因此，關注肺出血潛在的病理生理學、預測危險因素和預防肺出血是非常有必要的。

目前報道的研究顯示NPH危險因素有早產、低出生體重、低Apgar評分、圍生期缺氧、感染、產房復蘇、動脈導管未閉、男性、腦室內出血和未使用產前類固醇激素、肺表面活性物質的使用、輸血等[6-9]。結合本研究結果，現對EPH的危險因素進行如下討論。（1）PDA：本研究結果顯示肺出血組的PDA發生率高于非肺出血組（P<0.05），多因素logistic回歸分析發現PDA是新生兒EPH的獨立危險因素之一，這與文獻[10-11]的結果一致。肺出血的機制被認為是肺血流量升高的結果，通過開放性動脈導管由左向右分流[9]。左心室后負荷的增加進一步導致左心室前負荷的增加，這可能會導致增加肺部靜脈壓力，最終導致出血性肺水腫。早產兒發生PDA的概率增加，且早產兒左心室心肌對后負荷和前負荷增加的反應能力有限，因此易導致心功能減退和血流動力學改變。進一步關注PDA的預防，早期循環管理是治療早產兒的基礎[10-12]，不僅可以預防肺出血，而且可以降低腦室內出血的發生。（2）感染：本研究結果顯示合并感染性肺炎、EOS與新生兒EPH的發生有關，多因素logistic回歸分析發現兩者是新生兒EPH的獨立危險因素（P<0.05），這與Wang等[13]的研究結果基本一致。有多種分子參與刺激中性粒細胞的激活，如促炎因子[白介素1、6、8、腫瘤壞死因子（TNF）、單核細胞趨化蛋白1、血管內皮生長因子]，一方面可直接損傷肺實質和血管內皮，另一方面通過釋放炎癥因子，誘發化學性炎癥反應，增加了中性粒細胞遷移和誘導中性粒細胞的氧合代謝，加速了氧化應激和細胞凋亡，中性粒細胞、巨噬細胞釋放氧自由基，破壞肺泡-毛細血管屏障，使得肺血管內皮細胞、肺泡上皮細胞受損，毛細血管滲漏，出血性肺水腫，紅細胞滲出，最終引起肺出血[13-15]。對具有感染高危因素的患兒適時監測炎癥指標，有效控制感染，可望預防EPH。（3）缺氧：本研究結果顯示窒息、Apgar評分低、血氣pH值低與新生兒EPH的發生有關，多因素logistic回歸分析發現窒息是新生兒EPH的獨立危險因素（P<0.05），提示缺氧是肺出血的危險因素，這與肖智輝等[16]的研究結果一致。討論可能的機制為：次黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶系統對窒息和窒息后的新生兒尤其重要，因為他們的組織和體液中通常含有高濃度的次黃嘌呤。在缺氧或窒息時，磷酸腺苷（AMP）會加速分解為其最終產物次黃嘌呤。特別是缺氧后，次黃嘌呤濃度較高，復蘇過程中產生大量的氧自由基，隨著氧濃度的升高，自由基的生成進一步增加。這些自由基會引起肺充血、出血和水腫。

綜上所述，新生兒EPH的危險因素主要有PDA、感染性肺炎、EOS、窒息等，因此，密切監測患兒生命體征、血氣分析、炎癥指標，動態監測超聲心動圖，積極采取有效措施，可望預防EPH的發生及提高EPH的搶救成功率。然而，由于本研究樣本量少，本中心病種相對少，收治患兒的平均胎齡較大，對研究結果可能存在偏差，有待于增大樣本、多中心研究進一步證實。

參考文獻

[1] Ferreira C，Carmona F，Martinez F E.Prevalence， risk factors and outcomes associated with pulmonary hemorrhage in newborns[J].Jde Pediatr，2014，90（3）：316-322.

[2] Stierling S，Hilgers R D，Trepels-Kottek S，et al.Preterm pulmonary hemorrhage is associated with multiple births but not with intracyto-plasmic sperm injection： a cohort study on medical records[J].American Journal of Perinatology，2018，35（11）：1087-1092.

[3] Ahmad K A，Bennett M M，Ahmad S F，et al.Morbidity and mortality with early pulmonary haemorrhage in preterm neonates[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2019，104（1）：F63-F68.

[4]邵肖梅，葉鴻冒，丘小汕.實用新生兒學[M].5版.北京：人民衛生出版社，2019：588-590.

[5] Alfaleh K，Smyth J A，Roberts R S，et al.Prevention and 18-month outcomes of serious pulmonary hemorrhage in extremely low birth weight infants： results from the trial of indomethacin prophylaxis in preterms[J].Pediatrics，2008，121（2）：e233-e238.

[6]郭瑋，李清峰，吳明赴，等.新生兒肺出血危險因素的臨床分析[J].國際醫藥衛生導報，2020，26（2）：162-165.

[7]徐靖，任桂花.新生兒肺出血與早產兒低體重的關系[J].實用兒科臨床雜志，1997，12（4）：282.

[8] Chen Y Y，Wang H P，Lin S M，et al.Taiwan premature infant development collaborative study group. pulmonary hemorrhage in very low-birth weight infants： risk factors and management[J].Pediatrics International，2012，54（6）：743-747.

[9] Lin T W，Su B H，Lin H C，et al.Risk factors of pulmonary hemorrhage in very-low-birth-weight infants： a two-year retrospective study[J].Acta Paediatrica Taiwanica，2000，41（5）：255-258.

[10] Kluckow M，Evans N.Ductal shunting， high pulmonary blood flow， and pulmonary hemorrhage[J].J Pediatr，2000，137（1）：68-72.

[11] Fanaroff A，Martin R.Neonatal-Perinatal Medicine[M].10th edition.Philadelphia：Elsevier，2015：1128-1129.

[12] Su B H，Lin H Y，Huang F K，et al.Circulatory management focusing on preventing intra-ventricular hemorrhage and pulmonary hemorrhage in preterm infants[J].Pediatrics Neonatal，2016，57：453-462.

[13] Wang T T，Zhou M，Hu X F，et al.Perinatal risk factors for pulmonary hemorrhage in extremely low-birth-weight infants[J].World Journal of Pediatrics，2020，16（3）：299-304.

[14] Mehta R，Petrova A.Intrauterine neutrophil activation is associated with pulmonary hemorrhage in preterm infants[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2006，91（6）：F415-F418.

[15] Chettri S，Bhat B V，Adhisivam B.Current concepts in the management of meconium aspiration syndrome[J].Indian Journal of Pediatrics，2016，83（10）：1125-1130.

[16]肖志輝，包道成.新生兒肺出血高危因素臨床分析[D].蘇州：蘇州大學，2015.

（收稿日期：2021-05-17） （本文編輯：姬思雨）