低劑量高分辨CT聯(lián)合血清腫瘤標記物對單純性肺結(jié)節(jié)診斷的意義

劉瑞雪，張昌明，鄧彥超，張海平，孫清超

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胸外科，新疆 烏魯木齊 830001)

0 引言

目前，肺癌居于世界上常見的惡性腫瘤的首位，且患者越來越年輕化，通常肺癌在男性和女性死亡中分別排第一和第二名[1,2]。由于發(fā)現(xiàn)較晚，大多數(shù)肺癌在確診時處于晚期，5 年總體生存率較低，只有16.3%，而I 期肺癌手術(shù)患者的10 年生存率為92%[3]。所以對于早發(fā)現(xiàn)、早治療成為提高肺癌生存率的關(guān)鍵。目前低劑量高分辨螺旋CT 被廣泛應(yīng)用于體檢中，臨床上對于肺癌的早期診斷，具有操作簡便、創(chuàng)傷性小和準確率高等特點[4,5]。來自美國、荷蘭和比利時的兩項獨立試驗表明，每年進行低劑量計算機斷層掃描(LDCT)篩查，死亡率分別降低20%和26%[6-8]。近年來，隨著高分辨率CT 的廣泛應(yīng)用，在篩查病例中發(fā)現(xiàn)肺小結(jié)節(jié)的比例高達14%-58%[15]，所以把高分辨CT 作廢肺結(jié)節(jié)篩選診斷的首選方法。血清腫瘤標志物的檢查在目前臨床上通常用于輔助腫瘤診斷和評估其預后療效的有效方法，且具有非侵襲性，更易于被患者所接受[9-10]。隨著門診越來越小的肺結(jié)節(jié)發(fā)現(xiàn)率的不斷提高，對結(jié)節(jié)的評估和患者長期管理提出了重要的臨床挑戰(zhàn)，為了進一步探討低劑量高分辨螺旋CT 及血清腫瘤標記物單獨檢測和聯(lián)合檢測對早期肺結(jié)節(jié)的良惡性診斷價值的研究，本文對分析77 例本院收治肺結(jié)節(jié)患者的臨床及影像學資料進行回顧性分析，具體報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2019 年1 月至2020 年6 月于我院就診治療的77 例肺結(jié)節(jié)患者作為研究對象，并按病理結(jié)果分肺癌組n=50 例，男性：23 人，女性：27 人，年齡34-83 歲；肺良性病變組n=27 人，男性：13 人，女性：14 人，年齡：37-84 歲。其所有患者影像學檢查確診為最大直徑均為≤3cm 的單純性肺結(jié)節(jié)，納入標準：(1)所有患者均行根治術(shù)治療后行病理學檢查，有病理診斷結(jié)果；(2)所有患者均行螺旋CT 檢查且檢查前均能夠屏氣至少30s；排除標準：(1)有其他臟器惡性腫瘤病史，為轉(zhuǎn)移性者；(2)還合并其他惡性腫瘤者；(3)碘過敏者；(4)臨床病例及影像學資料不完整。

1.2 檢查和檢查方法

低劑量高分辨螺旋CT 檢查：采用PHILIPS64 排螺旋CT：所有患者檢查前仰臥位吸氣相屏氣采用64 排螺旋方式進行掃描，經(jīng)肘靜脈注射造影劑后，自肺尖至膈頂，對上述掃描圖像選擇合適窗寬窗位、縱隔窗和/或肺窗觀察，進行多方位觀察病灶的形態(tài)特征。血清腫瘤標記物細胞角蛋白19 片段、胃泌素釋放肽前體、鱗狀細胞癌相關(guān)抗原、糖類抗原CA125、甲胎蛋白、癌胚抗原檢測方法：所有患者均于檢測當日清晨于空腹狀態(tài)下抽取靜脈血液5mL，通過3000r/min 分離血清，并將其置于一20℃環(huán)境中貯存以待檢測，所有患者檢驗試劑盒統(tǒng)一。

1.3 根據(jù)臨床腫瘤標記物檢驗結(jié)果收集細胞角蛋白19 片段、

胃泌素釋放肽前體、鱗狀細胞癌相關(guān)抗原、糖類抗原CA125、甲胎蛋白、癌胚抗原的相關(guān)結(jié)果；根據(jù)影像學檢查結(jié)果收集肺結(jié)節(jié)患者惡性腫瘤的影像學征象：分葉征、短毛刺征、空泡征、空洞征、胸膜凹陷征、支氣管截斷征、胸腔積液及腫大淋巴結(jié)情況。由兩名有資質(zhì)影像科醫(yī)生評估CT 診斷。

1.4 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件包處理，組間比較采取卡方檢驗，應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線和ROC 曲線下面積(AUC)，分析血清腫瘤標記物和螺旋CT 及兩種方式聯(lián)合檢查在肺結(jié)節(jié)診斷中的價值，采用Pearson 相關(guān)分析比較結(jié)節(jié)大小與兩種檢查方式的相關(guān)性研究，以P＜0.05 有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病理學診斷結(jié)果

肺結(jié)節(jié)的病理診斷結(jié)果，肺惡性結(jié)節(jié)中有腺癌45人(83.5%)，鱗癌5 人(7.4%)。肺良性結(jié)節(jié)中肺結(jié)核球12例(56.0%)，錯構(gòu)瘤14 例(38.0%)，炎性病變：1 例(6.0%)。

2.2 血清腫瘤標志物和螺旋CT 對肺結(jié)節(jié)良惡性診斷比較

血清腫瘤標志物檢測組陽性率(46/77，59.74%)高于CT 診斷組(39/77，50.65%)，兩組差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=7.0219，P=0.0080)，靈敏度83.11%，特異性88.31%，陽性預測值：36.42%，陰性預測值：89.57%。見表1。

2.3 兩種檢查方式聯(lián)合檢測與單獨的血清腫瘤標記物、螺旋CT 對肺結(jié)節(jié)良惡性診斷比較

在兩種檢查方式聯(lián)合檢測的分析中可知，聯(lián)合檢測的陽性率(21/77，72.73%) 高于血清診斷的陽性率(46/77，59.74%)和CT 診斷的陽性率(38/77，50.65%)，且具有統(tǒng)計學意義(χ2=10.581，P=0.003)。具體見表4。

2.4 結(jié)節(jié)大小和螺旋CT 檢測結(jié)果的差異性和關(guān)聯(lián)性分析

結(jié)節(jié)大小在(0-1.5cm)范圍內(nèi)的CT 檢測陽性率(11/29，37.93%)，結(jié)節(jié)大小在(1.5-3.0cm) 范圍內(nèi)的CT 檢測陽性率(28/48，58.33%)，兩 組 差 異 具 有 統(tǒng) 計 學 意 義(χ2=8.011，P=0.00830)，兩者關(guān)聯(lián)性分析顯示，Pearson 相關(guān)系數(shù)為0.8677，兩者關(guān)聯(lián)性較強。見表2。

2.5 結(jié)節(jié)大小和血清腫瘤標志物檢測結(jié)果的差異性和關(guān)聯(lián)性分析

結(jié)節(jié)大小在(0-1.5cm)范圍內(nèi)的血清腫瘤標志物檢測陽性率(13/29，44.83%)，結(jié)節(jié)大小在(1.5-3.0cm)范圍內(nèi)的血清腫瘤標志物檢測陽性率(30/48，62.50%)，兩組差異不具有統(tǒng)計學意義(χ2=0.404，P=0.525)，兩者關(guān)聯(lián)性分析顯示，Pearson 相關(guān)系數(shù)為0.072，兩者關(guān)聯(lián)性較弱。具體見表3。

2.6 ROC 曲線分析

血清的AUC 為0.703，95%置信區(qū)間(CI)為(0.578,0.829)；CT 的AUC 為0.719，95%置信區(qū)間(CI)為(0.599,0.839)；血清與CT 聯(lián) 合 的AUC 為0.775，95%置 信 區(qū) 間(CI)為(0.654,0.896)。具體見圖1。

表1 血清腫瘤標志物檢測和CT 診斷結(jié)果比較

表2 結(jié)節(jié)大小和CT 檢測結(jié)果的相關(guān)性分析

表3 結(jié)節(jié)大小和血清腫瘤標志物檢測結(jié)果的相關(guān)性分析

表4 三種檢測方式的差異性分析

3 討論

肺結(jié)節(jié)是指直徑≤3cm 的局灶性、類圓形、密度增高的實性或亞實性肺部陰影，其周圍肺組織不伴有肺不張、肺門淋巴結(jié)腫大和胸腔積液[11]。近年來，隨著影像技術(shù)的不斷提高，全民體檢的持續(xù)開展，每年都會對高危人群進行肺結(jié)節(jié)的篩選，越來越多的肺結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)，而且越來越小，在篩查病例中發(fā)現(xiàn)肺小結(jié)節(jié)的比例高達14%-58%[15]。特別被美國胸科醫(yī)師學會最新發(fā)布的肺癌的診斷和治療指南中將肺部亞厘米結(jié)節(jié)定義為直徑≤8mm 的肺結(jié)節(jié)[12]，也逐漸越來越多。結(jié)節(jié)早期多無臨床癥狀，美國國家肺癌篩查試驗顯示，體檢篩查肺結(jié)節(jié)的陽性率達25%，但其中96.4%為良性[13]。傳統(tǒng)影像學檢查對早期肺結(jié)節(jié)的定性檢查尤為困難。目前臨床對肺結(jié)節(jié)良惡性的評估主要依靠影像學低劑量高分辨螺旋CT 檢查，并CT 檢查對肺結(jié)節(jié)良惡性的準確率達76.1%[14]。到目前為止，還沒有一個普遍接受的臨床路徑來評估CT 上發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)。為了減輕隨訪過程中給患者帶來的身體損害及經(jīng)濟負擔，本研究得出血清腫瘤標志物對肺結(jié)節(jié)良惡性診斷的陽性率(46/77，59.74%)，高于影像學螺旋CT 診斷(39/77，50.65%)，兩組差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.0080)，靈敏度83.11%，特異性88.31%。與影像學異常相比，血液腫瘤標志物的異常往往出現(xiàn)較早，在無癥狀腫瘤階段即可測得，且創(chuàng)傷小、花費少、檢查方便，可反復性強，因此成為近期研究的熱點。而本研究說明，隨著肺結(jié)節(jié)在臨床發(fā)現(xiàn)的越來越早，越來越小，血清腫瘤標志物在肺結(jié)節(jié)的鑒別診斷中優(yōu)于螺旋CT，可作為門診肺結(jié)節(jié)病人長期管理的評估指標。目前，尚無特異性較高且單獨用于早期診斷肺結(jié)節(jié)性質(zhì)的傳統(tǒng)腫瘤標志物，臨床常通過多種腫瘤標志物聯(lián)合檢測的方法評估肺結(jié)節(jié)性質(zhì)[15]。很多研究也指出影像學聯(lián)合檢查可以提高肺癌的診斷效能[16,17]，本文得出結(jié)論與其相符，在單獨一種檢查和兩者聯(lián)合檢測的分析中可知，兩種方式聯(lián)合檢測的陽性率(21/77，72.73%)高于血清學檢測陽性率(46/77，59.74%)和CT 檢測陽性率(38/77，50.65%)，且具有統(tǒng)計學意義(χ2=10.581，P=0.003)；為了進一步評估三種檢查方式診斷價值，本文繪制了ROC 曲線，得出ROC 曲線下AUC 面積，聯(lián)合診斷＞血清腫瘤標記物＞螺旋CT，但血清腫瘤標記物和影像學檢查AUC 值相差不大，所以但就經(jīng)濟價值而言，對于需要長期隨訪的肺小結(jié)節(jié)患者，可以考慮用血清腫瘤標記物。

圖1 螺旋CT、血清腫瘤標記物及聯(lián)合檢查診斷的ROC 曲線

一項肺惡性結(jié)節(jié)篩查指出，肺結(jié)節(jié)良惡性與結(jié)節(jié)最大直徑存在著顯著相關(guān)性，與大小呈正相關(guān)，其惡性風險隨結(jié)節(jié)最大直徑增大而增加。當結(jié)節(jié)＜4mm 時，癌癥相關(guān)風險僅1.1%，當結(jié)節(jié)增加到≥20mm 時，肺癌風險顯著增加至24.0%[18]。但也有研究表明：結(jié)節(jié)大小并不是一個可靠的獨立的惡性腫瘤的危險因素，緩慢生長的腺癌結(jié)節(jié)會顯得很小，良性病變可能在惡性結(jié)節(jié)的范圍內(nèi)增長和體積倍增[19]。本研究按結(jié)節(jié)大小分層0-1.5cm，1.5-3.0cm。得出：結(jié)節(jié)大小在(0-1.5cm)范圍內(nèi)的CT 檢測陽性率(11/29，37.93%)，結(jié)節(jié)大小在(1.5-3.0cm)范圍內(nèi)的CT 檢測陽性率(28/48，58.33%)，兩組差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.00830，Pearson 相關(guān)系數(shù)為0.8677)。說明影像學CT隨著結(jié)節(jié)增大，在肺結(jié)節(jié)鑒別診斷中逐漸占有優(yōu)勢。結(jié)節(jié)大小在(0-1.5cm)范圍內(nèi)的血清腫瘤標志物檢測陽性率(13/29，44.83%)，結(jié)節(jié)大小在(1.5-3.0cm)范圍內(nèi)的血清腫瘤標志物檢測陽性率(30/48，62.50%)，兩組差異不具有統(tǒng)計學意義(P=0.525，Pearson 相關(guān)系數(shù)為0.072)。由此可以得出血清腫瘤標志物對肺結(jié)節(jié)良惡性的診斷中不受結(jié)節(jié)大小的影響，可應(yīng)用于肺小結(jié)節(jié)隨訪管理過程中，當影像學難以判斷其良惡性時，可以聯(lián)合血清腫瘤標記物輔助診斷。