利拉魯肽治療2型糖尿病合并超重肥胖的非酒精性脂肪肝患者的療效觀察

趙延珍，杜婧

(西北民族大學附屬第一臨床學院內分泌科，寧夏 銀川 750002)

0 引言

糖尿病是以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，是一種內科常見病、多發病。據統計，目前全球約有4.51 億成人(年齡18～99 歲)糖尿病患者[1],而我國糖尿病總人數高達1 億，且這一數據正逐年增長[2]。我國以2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)為主，約占糖尿病總數的90%-95%。2 型糖尿病的發病機制是胰島素抵抗、胰島β細胞絕對或相對缺乏、遺傳和環境因素綜合作用的結果。非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)是一種與胰島素抵抗 (insulin resistance，IR)和遺傳易感緊密相關的代謝應激性肝臟損傷，其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝 (nonalcoholicsimplefatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、肝硬化及肝細胞性肝癌[3]。2 型糖尿病與非酒精性脂肪肝關系密切。T2DM 患者NAFLD 患病率分別為 28%～55%，肥胖患者NAFLD 患病率為60%～90%[3]，胰島素抵抗和肥胖是T2DM 與NAFLD 共同的發病基礎。目前，非酒精性脂肪肝的治療主要是通過生活方式干預、減重、改善胰島素抵抗、糾正代謝紊亂等[3]，尚無療效確切的用于治療非酒精性脂肪肝的藥物。然而研究發現，胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑利拉魯肽對非酒精性脂肪肝有效。本研究通過觀察利拉魯肽對T2DM合并超重/肥胖NAFLD 患者的臨床療效及不良反應，為其在T2DM 合并超重/肥胖的NAFLD 治療方面提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年12 月至2020 年08 月于寧夏回族自治區人民醫院內分泌科門診及住院的2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者共92 例，納入標準：糖尿病的診斷參照世界衛生組織1999年糖尿病診斷標準，年齡≥18 歲，HbA1c＞7%，BMI ≥25kg/m2。非酒精性脂肪肝的診斷標準參照非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010 年修訂版)：臨床診斷：①無飲酒史或飲酒折合乙醇量＜140 克/周(女性＜70 克/周)；②除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可能導致脂肪肝的特定疾病；③肝臟影像學表現符合彌漫性脂肪肝的診斷標準；④ 有代謝綜合征相關組分的患者出現不明原因的血清ALT 和(或)AST、GGT 增高。排除標準：有胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑使用禁忌癥(如甲狀腺髓樣癌既往史或家族史、2 型多發性內分泌腫瘤綜合征患者、急性胰腺炎)；嚴重肝損害、腎功能損害(肌酐清除率＜30mL/min)/心功能不全(心功能III-IV 級，NYHA 分級)；其他原因所致的肝病；妊娠期、哺乳期患者。從符合納入標準的92 例研究對象中排除資料不完整的10 例，最終納入82 例，隨機分為實驗組和對照組，每組41 例。本研究經我院倫理委員會批準同意，患者及家屬均知情并簽署知情同意書。兩組患者的性別、年齡、病程等臨床資料比較無明顯差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

82 例研究對象入組前均給予糖尿病飲食及運動指導，研究對象均口服鹽酸二甲雙胍(格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，規格0.5g)，每次0.5g，每日1 次，餐前服用，根據血糖情況調整劑量，逐漸增加至0.5g,每日2 次，最多不超過2g；在此基礎上實驗組給予利拉魯肽注射液(丹麥諾和諾德公司生產，進口藥注冊證號S20160004，規格：0.6mg,1.2mg,1.8mg)，起始劑量為0.6mg 皮下注射，每日1 次；若能耐受消化道癥狀，于治療一周后劑量增加至1.2mg 每日1 次皮下注射；若無低血糖發生且能耐受消化道癥狀，則第三周劑量增加至1.8mg，每日1 次皮下注射，并維持此劑量至實驗結束。若患者血糖值＜3.9mmol/L 或不能耐受消化道癥狀，則劑量減至1.2mg，并維持此劑量至實驗結束，若仍有低血糖反應或不能耐受消化道癥狀，則退出實驗。不能堅持使用利拉魯肽至隨訪結束或不能耐受消化道癥狀或失訪均退出實驗。對照組在使用二甲雙胍的同時加用阿卡波糖(拜糖萍，拜耳醫藥保健公司生產，規格50mg),每次50mg,每日3 次，與第一口飯一起嚼服，若不能耐受消化道癥狀，根據情況酌情減量。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料的測量

測量所有患者治療前及治療28 周后的一般指標，主要包括：身高(cm)、體重(Kg)，計算體重指數(kg/m2)。

1.3.2 生化指標的測定

測量所有研究對象治療前及治療28 周后的生化指標。主要包括血糖(空腹血糖、餐后2h 血糖、糖化血紅蛋白)、血脂(總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-C)、肝功能(谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、谷氨酰轉肽酶)。采用葡萄糖脫氫酶法測定FPG、PPG，使用美國伯樂VII 糖化血紅蛋白測定儀測定糖化血紅蛋白；使用德國西門子ADVIA 2400 測定血脂、肝功能。

1.3.3 影像學測定

采用PHILIPS 彩色多普勒超聲儀(型號AU-22)，測定肝臟脂肪病變程度，探頭頻率C5-1 赫茲，由同一名主治醫師采集所有患者治療前及治療28 周后的腹部彩超，根據腹部彩超結果(將脂肪肝程度量化為數字，輕度為1，輕到中度為2，中度為3，中到重度為4，重度為5)，觀察2 組患者治療后脂肪肝改善程度。有效：脂肪肝分級較前降低1 個等級及以上，無效：脂肪肝等級較前無明顯變化或增加1 個等級及以上。

1.4 統計處理

采用SPSS 19.0 軟件進行統計分析，符合正態分布且方差齊的計量資料采用以(±s)，兩組組內治療前后的比較采用配對樣本t檢驗，組間差異的比較用兩獨立樣本的t檢驗。計數資料用χ2檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組治療前后肝功能、血脂比較

兩組治療前比較，ALT、AST、GGT、TC、TG、LDL-C 差異無統計學意義(均P＞0.05),治療后兩組ALT、AST、GGT、TC、TG、LDL-C 均較前改善(P＜0.05)，且實驗組改善幅度更大。見表1、表2。

2.2 2 組治療前后血糖、糖化血紅蛋白、體重及BMI的比較

兩組治療前比較，FPG、2h PPG、HbA1c、體重、BMI 差異無統計學意義(P＞0.05)，治療后，與對照組相比，實驗組FPG、2h PG、HbA1c、體重、BMI 下降更顯著，差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表1、表3。

2.3 2 組治療前后非酒精性脂肪肝療效的比較

兩組均能改善非酒精性脂肪肝的程度，與對照組17.07%(7/41)相比，實驗組總有效率為41.46%(17/41),實驗組降低非酒精性脂肪肝的療效優于對照組，P＜0.05，差異有統計學意義。見表4。

2.4 不良反應

實驗組和對照組在研究期間均未發生低血糖及其他嚴重不良事件，兩組患者最常見的不良反應主要是胃腸道癥狀，實驗組以惡心為主，不良反應發生率為31.71%；對照組以腹脹癥狀為主，不良反應發生率為24.39%。兩組胃腸道癥狀呈一過性，隨著用藥時間的延長逐漸緩解，兩組不良反應差異無統計學意義(P＞0.05)。見表5。

3 討論

表1 兩組基線資料的比較(±s)

表1 兩組基線資料的比較(±s)

注：BMI：體重指數；FPG:空腹血糖；2h PG：餐后2h 血糖；ALT：谷丙轉氨酶；AST：谷草；轉氨酶；GGT：谷氨酰轉肽酶； TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白C。

分組 年齡(歲) 病程(年) 體重(Kg) BMI(Kg/m2) FPG(mmol/L) 2h PG(mmol/L)實驗組(n=41) 50.39±11.63 4.03±4.04 85.24±12.32 29.71±3.38 9.84±2.63 12.91±3.54對照組(n=41) 54.61±9.52 4.04±3.75 80.73±9.87 28.42±2.70 8.88±2.06 12.37±2.71 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05續表1分組 ALT(U/L) AST(U/L) GGT(U/L) TC(mmol/L) TG(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HbA1c(%)實驗組(n=41) 40.50±21.16 35.58±17.43 47.66±25.41 4.34±0.97 3.10±2.37 2.41±0.78 9.79±2.09對照組(n=41) 37.32±18.20 30.93±12.84 40.36±22.95 4.61±1.09 2.48±1.49 2.71±0.90 9.20±1.78 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表2 兩組治療后肝功能、血脂比較(±s)

表2 兩組治療后肝功能、血脂比較(±s)

注：實驗組和對照組，組內比較，P 值均＜0.05，差異有統計學意義。

分組 ALT(U/L) AST(U/L) GGT(U/L) TC(mmol/L) TG(mmol/L) LDL-C(mmol/L)實驗組(n=41) 25.57±11.74 20.19±9.95 26.91±13.14 3.55±0.83 1.57±0.88 2.03±0.69對照組(n=41) 32.02±16.39 24.50±8.90 36.14±15.14 4.19±1.31 2.01±1.02 2.45±0.94 t 2.05 2.07 2.95 2.63 2.08 2.26 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

NAFLD 是肥胖、高血脂、高血糖等代謝綜合征的重要組成部分，而肥胖、血脂紊亂及T2DM 患者較健康人群更易患NAFLD[3]。關于NAFLD 的發病機制尚不完全清楚，目前有兩大學說，其中Day 和 James[4]提出的“二次打擊”學說最為經典，該學說認為第一次打擊是胰島素抵抗引起肝臟脂肪堆積，進而導致肝臟脂肪變性，第二次打擊是引發脂質過氧化的氧化應激源。但是“二次打擊”學說尚不能完全解釋NAFLD 的發生機制，越來越多的學者傾向于“多重打擊”學說[5]，認為：飲食因素、胰島素抵抗、脂肪組織分泌的激素(瘦素和脂聯素)、腸道菌群改變、遺傳及表觀遺傳等因素協同作用導致NAFLD 發生。而IR是T2DM 和NAFLD 的共同發病基礎，因此，T2DM 合并超重/肥胖的NAFLD 患者的治療藥物應同時具有改善血糖、血脂、減輕胰島素抵抗和減重等作用。

表3 兩組治療后FPG、2hPPG、HbA1c 體重、BMI 的比較(±s)

表3 兩組治療后FPG、2hPPG、HbA1c 體重、BMI 的比較(±s)

注：實驗組和對照組，組內比較，P 值均＜0.05，差異有統計學意義。

分組 FPG(mmol/L) 2h PG(mmol/L) HbA1c(%) 體重(kg) BMI(kg/m2)實驗組(n=41) 7.08±1.38 9.15±0.26 7.12±1.12 74.74±10.07 25.97±2.53對照組(n=41) 7.89±1.45 9.98±2.02 7.84±1.6 79.12±9.25 27.84±2.81 t 2.55 2.06 2.36 2.05 3.16 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表4 兩組治療前后脂肪肝療效的比較

表5 不良反應發生情況

目前研究發現，GLP-1 受體激動劑利拉魯肽對非酒精性脂肪肝有一定的療效。利拉魯肽是由腸道L 細胞分泌的一種肽類激素，它以葡萄糖濃度依賴的方式通過與其相應部位的受體結合，通過刺激胰島素的合成和分泌、抑制胰高血糖素的分泌、抑制食欲、延緩胃排空等發揮降糖作用。除此之外，利拉魯肽還具有顯著的減重、調脂、改善肝功能的作用。本研究發現，實驗組(二甲雙胍聯合利拉魯肽)對降糖、調脂、減重、改善肝功能及脂肪肝程度的作用優于對照組(阿卡波糖聯合二甲雙胍)，并且觀察到脂肪肝的降級。利拉魯肽治療T2DM 合并超重/肥胖的NAFLD 的機制尚不清楚，可能是通過改善血糖、血脂、減重(降低患者內臟脂肪含量[6-7]，減輕胰島素抵抗[8]，同時降低肥胖患者血清中白介素6 和腫瘤壞死因子α的表達，改善機體炎癥狀態[5])、抑制氧化應激和內質網應激[9]、上調脂聯素水平[10]、抑制凋亡激活劑c-jun 末端激酶(JNK)的激活等機制發揮治療作用[11]。

綜上所述，利拉魯肽治療T2DM 合并超重/肥胖的NAFLD療效確切且不良反應少，與二甲雙胍聯合使用，可以協同發揮降糖、減重作用，有利于血糖達標，提高療效。本研究為T2DM合并超重/肥胖的NAFLD 患者的治療提供了新思路，在嚴格掌握藥物適應癥及禁忌癥的基礎上，值得廣泛應用。