50例神經精神狼瘡患者的臨床特征及預后分析

金媛，錢龍，程琳

(安徽醫科大學第二附屬醫院風濕免疫科，安徽 合肥 230601)

0 引言

系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一種原因不明的自身免疫性疾病，其臨床表現多樣，可累及多個系統，包括皮膚、血液、神經、腎臟等，主要好發于育齡期女性，嚴重者可出現死亡[1]。SLE 的全球平均年患病率約為9～241/10萬[1]。Doria 等人通過一項為期40 年的前瞻性研究得出，僅累及皮膚、關節、漿膜炎和血液系統(溶血性和再生障礙性貧血除外)的輕型SLE 患者的短期和中期存活率明顯提高，但累及神經系統、腎臟、肺實質等的重型SLE 患者的長期預后差[2]。神經精神狼瘡(Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE )是SLE 的一種嚴重臨床表現，其可表現為頭痛、癲癇、急性精神錯亂狀態、認知功能障礙、精神病及神經病變等，約21-95%的SLE 患者可出現神經精神事件，而13-38%的事件可歸因于SLE[3]。在過去的50 年里，研究顯示神經精神事件的發生率顯著增加，且大多數NPSLE 發生于疾病發病時或SLE 發病后一年內[3]。NPSLE 是SLE 患者常見的死因之一，國外文獻報道其死亡率高達7%～19%[3,10]。然而NPSLE 復雜的臨床表現、無特異性的實驗室指標及影像學表現，為臨床醫師對NPSLE 的早期診斷和治療帶來極大挑戰。因此我們通過回顧性分析50 例NPSLE 患者，了解其臨床及影像學特點，分析其治療及預后，以為NPSLE 的早期診斷及治療提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 對象

收集2010 年1 月至2019 年1 月安徽醫科大學附屬三級甲等醫院的SLE 患者，其中SLE 患者均符合1997 年美國風濕病協會(ACR) 分類標準，NPSLE 患者符合1999 年ACR對NPSLE 提出的命名和定義[4]，并排除其他原因如藥物、腫瘤、中樞神經系統感染、原發性神經系統疾病、代謝性疾病及電解質紊亂等原因所致的神經精神癥狀。篩選出符合NPSLE 診斷的50 例患者。所有患者均接受頭顱MRI 或腰椎穿刺檢查。所有患者的頭顱MRI 均由放射學專家進行評估。我們通過MRI 的表現不同將NPSLE 患者分為MRI 正常組及MRI 異常組，分別比較兩組患者的臨床表現、實驗室指標等。

1.2 方法

1.2.1 一般資料

詳細記錄所有患者的年齡、性別、病程、臨床表現、糖皮質激素及免疫抑制劑的劑量、使用時間及實驗室指標等。同期實驗室指標主要包括：白細胞計數(white blood count,WBC)，淋巴細胞計數(lymphocyte count,LY)，中性粒細胞計數(neutrophil count，NE) 雙 鏈DNA 抗 體(double-stranded DNA antibodies,dsDNA)，抗核糖體P蛋白(antiribosomal phosphoprotein,anti-P)，抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody,APL)、血清補體水平(complement 3，C3 complement 4，C4 )、血 沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)，C 反應蛋白(Creactive protein,CRP)、肌酐(Creatinine,Cr)、白蛋白( albumin,alb)、腦脊液免疫球蛋白等。

1.2.2 影像學特征

頭顱MRI 的異常表現包括炎癥、腦梗塞、腦出血、腦缺血、脫髓鞘。其中炎癥的定義為累及灰質或白質，并在T2 或FLIAR 相上為高信號，且局部無血管分布的病變[7]。

1.3 統計學處理

采用SPSS 17.0 統計軟件進行統計分析，各組間計量資料符合正態分布且方差齊的采用t檢驗，定性資料采用卡方檢驗，計量資料均采用均數±標準差(M±S)表示，定性資料采用頻數和百分比表示；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

本研究納入了50 例NPSLE 患者，其中男性5 例(10%),女性45 例(90%)，最小13 歲，最大62 歲，平均年齡(36±12.57)歲。出現神經精神癥狀時SLE 病程為7 天～20 年，21 例(42%)患者在SLE 發病的1 年內出現神經精神癥狀，其中14 例(28%)患者以神經精神癥狀為首發表現。NPSLE 患者本次平均住院時間為(17.71±8.93)天。

2.2 臨床分型

本研究的50 例患者共出現8 種臨床亞型，共計77 例次(表1)。患者發病時僅表現一種神經精神癥狀者29 例(58%)，同時存在2 種或2 種以上神經精神癥狀者21 例(42%)。其中最常見的臨床表現為頭痛(44%，22/50)，其次為癲癇(26%，13/50)、急性精神錯亂狀態(26%，13/50)，精神病(22%，11/50)，情緒障礙(14%，7/50)，其他包括腦血管病變、認識功能障礙、運動障礙等。

表1 NPSLE 患者的臨床亞型

2.3 影像學特征

本研究中64%(32/50)的患者頭顱MRI 顯示出現異常病變。我們僅發兩組患者間年齡有統計學意義，MRI 異常組患者更年齡更大(表3)。其他參數均無統計學差異，如補體、白細胞、腎功能、血沉、相關抗體、SLEDAI 及臨床表現等。病變以炎癥、梗死、脫髓鞘及缺血改變為特征，主要累及大腦半球、側腦室、小腦、腦橋、丘腦(表2)。

2.4 腦脊液特點

23 例NPSLE 患者進行了腰椎穿刺檢查，其中8 例患者表現為顱內壓增高，16 例患者腦脊液免疫球蛋白增高，其中以IgG 增高最為常見(81.25%，13/16)，其次為IgA(68.75%，11/16)、IgM(37.5%，6/16)。

2.5 治療情況

50 例NPSLE 患者中，15 例出現癲癇、急性意識障礙的重癥患者使用甲潑尼龍(MP)沖擊治療，起始劑量200-1000mg·d-1靜脈滴注3-5 天，后激素逐漸減量，聯合使用免疫抑制劑；30 例出現頭痛、精神病、認知障礙等的患者，MP 劑量約為1-2mg·kg-1·d-1；5 例表現為腦血管病變及認知障礙的NPSLE 患者MP 劑量為0.5-1mg·kg-1·d-1。而50 例患者中2 例表現為頭痛、譫妄伴視力障礙的患者在MP 沖擊治療的基礎上聯合使用丙種球蛋白，1 例頭痛伴視力障礙患者在MP 聯合丙球沖擊治療效果不佳的基礎上加用利妥昔單抗，14 例患者聯合使用環磷酰胺(CTX)治療(最低劑量為0.4g，每月一次)。

2.6 轉歸

50 例NPSLE 患者住院期間死亡1 例，住院病死率2%，死亡原因為肺部感染。5 例患者住院期間癥狀稍好轉(遺留部分神經精神癥狀)，因不能繼續承擔住院費用而自動出院。44 例患者治療后神經精神癥狀完全緩解后出院。

表2 50 例NPSLE 患者頭顱MRI 表現

表3 NPSLE 患者的頭顱MRI 分析

3 討論

神經精神損害是SLE 常見臨床表現，嚴重影響患者的生存質量及預后，研究顯示NPSLE 患者的死亡率為正常人的10倍[8]。NPSLE 的發病機制尚不明確，主要包括遺傳、血管病變、神經內分泌免疫失衡、自身抗體介導的組織和神經元損傷、血腦屏障(BBB)功能障礙等。Cervera 等人認為SLE 患者的炎癥水平隨著病程的延長而減少，在病程小于2 年的SLE 患者中NP 發病率更高[6]，而Toledano 及Tan 等人認為SLE 患者的神經精神癥狀可出現在疾病的任何階段，與病程無明顯相關性[5,7]。本研究發現21 例(42%)患者在SLE 發病的1 年內出現神經精神癥狀，其中14 例患者以神經精神癥狀為首發表現，其余患者的神經精神癥狀出現在疾病的其他階段，這與Toledano 及Tan 等人的觀點一致。

本研究收集的50 例NPSLE 患者共有8 個亞型，最常見的臨床亞型為頭痛，這與既往國外研究相似[8]。但國內有關NPSEL 的報道顯示，癲癇可能為其最常見的亞型。這可能于我國患者對輕癥表現不太重視而未就診相關。

眾所周知NPSLE 頭顱MRI 表現不一，文獻報道約50%的NPSLE 患者頭顱MRI 存在異常病變[8]，約25%無神經精神表現的SLE 患者其頭顱MRI 亦可出現異常[8]，目前一般認為頭顱影像學為診斷NPSLE 的金標準。本研究顯示64%(32/50)的患者頭顱MRI 存在異常病變，較既往研究陽性率高，且兩組患者間年齡有統計學差異。Abda 等人發現MRI 異常的NPSLE 患者年齡更大，病程較長[9]，本研究發現MRI 異常組患者較正常組年齡大，這與Abda 等人觀點一致。而白細胞計數、補體、相關抗體、SLEDAI 及病程等在兩組患者間均差異無統計學意義。Tan 等人指出頭顱MRI 病變常表現為腦萎縮、腦梗死、脫髓鞘及炎癥改變，主要累及雙側大腦半球、丘腦、腦橋、腦干及小腦等，其中以心室周圍病變最常見[7]。本研究NPSLE 患者頭顱MRI未見腦萎縮表現，余相似。且病變累及部位相似，但本研究以側腦室累及最常見。頭顱MRI 可用于評估部分NPSLE 患者血腦屏障損傷而引起的神經精神癥狀，但血腦屏障有其瞬間修復系統，因此部分NPSLE 患者頭顱MRI 表現正常，此時CSF 檢測可為NPSEL 患者提供更多信息。Abbott 等人認為白蛋白商(腦脊液白蛋白濃度與血清白蛋白濃度的比值)的增加可以證實血腦屏障損害，然而白蛋白為大分子蛋白，對于局部小分子物質的滲漏而引起的血腦屏障的損傷則無法解釋，但鞘內抗體的產生可解釋這一現象[14]。Yokoyama 等人認為腦脊液抗U1RNP抗體陽性與腦脊液IFN-α水平升高有關[13]，這表明在腦脊液中抗體的產生與炎癥水平相關。本研究中69.57%(16/23)的患者表現為腦脊液免疫球蛋白升高，反應了顱內免疫反應的發生。23 例NPSLE 患者進行腦脊液免疫球蛋白檢測，其中16 例表現為免疫球蛋白升高，但僅有12 例患者表現為頭顱MRI 異常，因此我們推測腦脊液免疫球蛋白對炎癥的檢測較頭顱MRI 更為敏感。總之，即使部分NPSLE 患者頭顱MRI 無異常改變，但對于NPSLE 的診斷仍有一定價值。

NPSLE 目前尚無統一的治療方案，國內外對于NPSLE 治療的系統性研究均較少。Kamen 等人認為NPSLE 的治療可根據患者臨床表現和發病機制而使用不同治療方法，如頭痛、焦慮、情緒障礙等患者可單用激素；急性意識障礙及癲癇患者應盡早使用激素或聯合使用免疫抑制劑[11]。同時指出NPSLE 患者若對大劑量激素治療無反應，建議使用沖擊劑量激素或/和聯合免疫抑制劑[11]。本研究根據患者的臨床表現而采用不同的治療方法，其中1 例在使用沖擊劑量激素及免疫抑制劑治療后出現肺部感染而死亡，其余49 例通過聯合免疫抑制劑治療均達到臨床部分或完全緩解。Zirkzee 等人在一項隨訪研究中指出NPSLE 的死亡率約為19%，且主要死于感染及NPSLE 本身[12]。本研究預后明顯較好，僅1 例(2%)患者死于肺部感染，可能與本研究納入的病例數較少且未進行隨訪相關。總之，針對NPSLE 患者不同臨床表現，可采用適當的治療方法。