2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝甲狀腺激素的相關性研究

蔣金利，邢煜玲，馬博清，王曉樂，王珍珍

(1.華北理工大學研究生院，河北 唐山 063000；2.河北醫科大學研究生院，河北 石家莊 050000；3.河北省人民醫院內分泌科，河北 石家莊 050000；4.河北北方學院研究生院，河北 張家口 075000)

0 引言

非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 和T2DM 均是世界范圍內常見的公共衛生問題，近年來其發病率在不斷的增加[1]。NAFLD 是指除外繼發肝損因素，以肝脂肪變性為臨床特征的病理綜合征，其疾病譜從單純性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎( NASH )及NASH 相關性肝硬化甚至肝細胞癌[2]。研究表明NAFLD 是心血管疾病[3]和慢性腎臟疾病的獨立危險因素[4]，且與T2DM 的發病風險有顯著相關性[5]。研究表明，T2DM 參與肝臟疾病的晚期進展。證據表明NAFLD-T2DM 關聯是雙向的[7]。鑒于T2DM 合并NAFLD 引起的代謝性疾病及其多種并發癥的發生和預后相關，因此，臨床上全面了解NAFLD 人群代謝情況對制定合理干預措施有重要意義。

甲狀腺激素(TH)是促進生長發育與調節糖脂代謝過程中的重要激素之一，而肝臟是TH 代謝的主要場所。研究表明TH對肝臟脂質代謝有顯著影響[8]。SinhaR 等[9]研究發現，T2DM合并NAFLD 患者的肝代謝紊亂可能與細胞內TH 水平的變化有關。以往研究認為甲減及亞臨床甲減與NAFLD 密切相關[10]。甲減引起的NAFLD 通常被認為是由于TH 信號中斷導致肝臟對脂質的利用減少[11]。一項針對甲減人群的前瞻性研究表明，甲減人群發生NAFLD 風險更高，且伴有肝纖維化的風險也更高[12]。近年來，Yang T[13]研究發現參考范圍內血清TH 水平的變化可能與NAFLD 患病風險增加有關。一項納入20289 名甲功正常的體檢者的大樣本隊列研究發現，FT3 及FT3/FT4 比值與NAFLD 的發生顯著相關[14]。然而，到目前為止，關于T2DM環境下甲狀腺代謝與NAFLD 之間關系的研究還很少。本研究擬探討正常TH 水平與T2DM 合并NAFLD 的關系及其危險因素，以研究其對T2DM 合并NAFLD 的預測價值，為NAFLD 的早期篩查提供新思路。

1 研究對象

收集2018 年9 月至2019 年9 月于河北省人民醫院內分泌科住院的甲功正常的T2DM 患者398 例(≥ 18 歲),根據腹部超聲將患者分為NAFLD 組(n=215)和非NAFLD 組(n=183)。T2DM 的診斷依據1999 年WHO 標準。NAFLD 的診斷依據《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018 年更新版)》[15]。甲功診斷依據：參照河北省人民醫院甲功指標的參考范圍，即促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH) 0.27～4.2uIU/mL、游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)12～22pmol/L。游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)3.1～6.8pmol/L。入選標準：①65 例符合T2DM 診斷；②入院后行甲功檢查指標正常；③年齡≥18歲。排除標準：①糖尿病的急性并發癥；②病毒、酒精、遺傳、自身免疫及藥物等引起肝病和其他肝損的因素；③有飲酒史或飲酒折算乙醇量，男性＞140 g /周，女性＞70 g /周；④患有甲狀腺疾病或應用過會影響甲狀腺功能的藥物；⑤近三個月內有過嚴重感染，腦梗死及創傷等機體處于應激狀態患者；⑥妊娠或哺乳婦女；⑦腫瘤。本研究通過我院醫學倫理委員會審核，研究對象均簽署知情同意書。

2 研究方法

2.1 臨床病史采集

收集所有研究對象的基本資料，并記錄個人信息(年齡、性別等)，既往史、服藥史及遺傳病史、吸煙史及飲酒史。并測定身高、體重計算體質指數(BMI)。

2.2 實驗室指標檢測

所有患者空腹8～12 h，于次日清晨抽血靜脈，由本院檢驗科統一檢測：肝功能( AST、( ALT、ALB)、腎功能(BUN、Scr、eGFR)及血脂(TC、TG、LDL、APOA、APOB)、尿酸(UA)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)及甲功指標。

2.3 超聲檢查腹部肝臟彩超由河北省人民醫院超聲專科醫師操作和診斷。

2.4 統計學方法

應用SPSS 25.0 統計軟件處理和分析。正態分布的計量資料以 (±s)表示，組間應用t檢驗; 非正態分布的計量資料以M(P25，P75)表示，組間應用Mann-WhitneyU 檢驗。分類變量以頻數n(%)表示，組間比較應用χ2檢驗。用Pearson相關分析FT3 與各指標的相關性, 應用二元 Logistic 回歸分析影響T2DM 患者發生NAFLD 的危險因素, 應用二元 logistic 回歸篩選出T2DM 合并NAFLD 的危險因素并建立預測模型,通過受試者工作特征(ROC)曲線評估模型的預測價值，檢驗水準P＜0.05。

3 結果

3.1 兩組間臨床資料結果比較

該研究共納入398 例T2DM 患者(61.31%男性，54.02% NALFD)的臨床資料。2 組間比較顯示：NAFLD 組的年齡較低，BMI、ALT、AST、γ-GT、ALB、UA、TG、TC、LDL-c、APOB、FT3及FT3/FT4 比值明顯增高(P＜0.05)。兩組之間在性別、糖尿病病 程、FPG、HbA1c、BUN、Scr、eGFR、HDL-c、APOA、FT4 及TSH 差異無統計學意義(P＞0.05)(表 1)。

表1 兩組間臨床資料結果比較

3.2 甲狀腺激素與各指標的相關性分析

FT3 與年齡，糖尿病病程及HbA1C 呈負相關，與BMI、ALB、ALT、AST、γ-GT、BUN、UA、TG，eGFR 及HbA1c 呈正相關；FT4 與年齡負相關，與ALB、γ-GT 及HbA1c 呈正相關；TSH 與HbA1C 呈負相關，與UA 呈正相關，見表2。

3.3 不同甲狀腺激素水平 NAFLD 患病率比較

按照不同甲狀腺激素水平的三分位數進行分組，比較組間NAFLD 的 患 病 率。FT3 三 分 位 數Q1＜3.95、3.95 ≤Q2＜4.70、Q3 ≥4.70pmol/L；FT4 三分位數Q1＜15.04、15.04 ≤Q2＜17.32、Q3 ≥17.32pmol/L；TSH 三 分 位 數Q1＜1.49、149 ≤Q2＜2.49、Q3 ≥2.49uIU/mL；FT3/FT4 比 值 三 分 位 數Q1＜0.25、0.25 ≤Q2＜0.30、Q3 ≥0.30。結果發現，隨FT3 水平，FT3/FT4比值升高，NAFLD 患病率也呈升高趨勢(P＜0.05) 如圖1。

3.4 二元Logistic 回歸分析

以T2DM 是否合并NAFLD 為因變量(是=1,否=0) ,為排除混雜因素影響，以不同甲狀腺激素水平進行自變量賦值，構建回歸Model 1 和Model 2。Model 1 結果顯示：不同甲狀腺激素均與NAFLD 患病風險正相關(P＜0.05)；Model 1 校正年齡和BMI，結果顯示：僅FT3 水平與NAFLD 患病風險正相關(P=0.045)Model 2 在Model 1 的基礎上進一步校正TC、TG 及UA，結果顯示：僅 FT3 水平與NAFLD 患病風險獨立相關(P=0.043)，綜上，T2DM 合并NAFLD 的獨立危險因子有FT3、年齡、BMI、TG、TC 及UA(P＜0.05)。見表3。

表2 甲狀腺激素與各指標的相關性分析

圖1

表3 不同甲狀腺激素與NAFLD 患病風險的Logistic 回歸分析

3.5 ROC 的曲線分析

通過ROC 曲線評估FT3 及FT3/FT4 比值對NAFLD 患病風險是否有預測性。結果發現，FT3 可有效預測T2DM 患者 發 生NAFLD 的 患 病 風 險(AUC=0.6；95% CI 0.544～0.656；P=0.001)。最佳切點值4.895；靈敏度32.6%；特異度84.7%。FT3/FT4 比值(AUC=0.57；95% CI 0.514～0.627；P=0.015。最佳切點值0.251；靈敏度73.5%；特異度41.4%，見圖 2。綜上，二者對NAFLD 患病風險均有預測性，臨床上可以兩者結合評價。

圖2 R0C 曲線

4 討論

NAFLD 和T2DM 是全球最常見的兩種慢性疾病，兩者因胰島素抵抗建立聯系[16]。本研究發現T2DM 患者NAFLD 患病率54.02%。與最近的meta 分析研究中包24 篇[17]，患病率范圍為29.6% ～ 87.1%，合并患病率為59.7%是一致的。

4.1 甲狀腺激素與T2DM 患者合并NAFLD 的相關性。

甲狀腺激素作為機體主要的代謝和能量調節因子，直接調控胰島素分泌[18]及保持β細胞的活力和增殖[19]。甲狀腺激素通過多種機制調節線粒體功能，包括氧化磷酸化的解偶聯等機制[20]。當體內TH 降低會引起肝脂肪酶活力降低，從而降低了對肝脂肪的的清除率，導致增加的FFA 遷移到肝細胞，加快NAFLD 的進展。因此，合理地認為甲狀腺激素可能對NAFLD肝臟脂肪酸代謝的調節有顯著影響。據報道[21]TSH 和TH 即使在正常參考范圍內變化，也是T2DM 的危險因素。Qing LI 等[22]研究發現，在2 型糖尿病患者中甲狀腺激素即使在正常范圍內的變化也會影響胰島細胞功能。盡管NAFLD 發病機制尚未完全得出定論。但肝臟的“二次打擊”學說已經得到了醫學界的廣泛認可，即與胰島素抵抗、氧化應激等因素有關[23]。T2DM 和甲狀腺功能受損都可能增加現有NAFLD 進展到NASH 的風險，以及隨后肝硬化的發展[24]。2020 年黃斌等[25]發現T2DM 和NAFLD 共存時的TH 水平變化的病理機制可能不僅與胰島素抵抗有關，而且與甲狀腺激素抵抗樣表現有關。Bril 等[26]一項納入232 例甲功正常的T2DM 患者的研究發現FT4 水平與肝脂肪沉積及NAFLD 患病風險負相關。本研究對T2DM 住院患者的甲功等指標進行研究發現NAFLD 患病風險與FT3 水平及FT3/FT4 密切相關，而與FT4 及TSH 水平無關。

4.2 T2DM 合并NAFLD 的影響因素分析

NAFLD 與代謝綜合征相關因素有關，包括肥胖、血脂異常、胰島素抵抗受損和2 型糖尿病[16,27]。本研究發現，NAFLD 組較非 NAFLD 組BMI,ALT、AST、γ-GT、ALB、UA、TG、TC、LDL-c、APOB、FT3 及FT3/FT4 較高，提示NAFLD 與MS 及各組分關系密切，兩者互為因果[28]。目前，多個國家NAFLD 的指南已將減重作為治療的基石，特別是對于超重的患者。

本研究中NAFLD 組平均年齡較低，提示在T2DM 患者發生NAFLD 更早。但本研究發現兩組腎功能指標無顯著差異，提示腎功能的變化可能發生于疾病晚期階段。此外，本研究還發現UA 與脂肪肝的發生有關。近年來，許多臨床調查報告發現UA 水平的升高與NAFLD 的更高患病率有關[29]。此外，UA水平的增加與新出現的NAFLD 的更高風險有關[30]。一項前臨床研究[31]表明，UA 可能通過抑制胰島素信號導致胰島素抵抗直接影響脂肪積累和肝臟脂肪變性。然而，關于UA 水平升高和NAFLD 的機制尚未在臨床中得到充分的證明，可能UA 是通過其他危險因素間接介導的NAFLD。

4.3 FT3 對T2DM 患者合并NAFLD 的診斷價值

肝活檢是NAFLD 診斷的金標準，但其有創性、潛在并發癥和高成本等限制了其臨床應用[32]。盡管與肝活檢相比，超聲和CT 在診斷NAFLD 的實際患病率常被低估；然而，超聲對大量患者的篩查是安全和經濟有效的[33]。理想的監測肝脂肪含量的設備應該是無創的、安全的、敏感的、準確的和可重復的，這使得MRI 成為首選的方法[34]，MRI 雖無創且敏感性好，但費用較高。因此，臨床上急需一種無創且準確性高的NAFLD 診斷措施。本研究ROC 曲線結果發現FT3 水平及FT3 及FT3/FT4比值可以預測T2DM 是否合并NAFLD。

綜上，我們推測在甲功正常T2DM 患者中，FT3 水平相對或絕對增高(表現為 FT3/FT4 比值增加)可促進脂肪組織分解產生大量FFA，FFA 通過轉運進入肝臟，誘導肝內巨噬細胞活化和自噬反應亢進，繼而促進NAFLD 發生發展。因此，在T2DM 患者中進行健康管理時，建議常規監測甲狀腺功能，尤其是關注FT3 指標的波動，為臨床及時篩查NAFLD 提供有價值的參考。

4.4 本研究的局限性

首先，本研究為橫截面研究，無法明確TH 與NAFLD 患病之間的因果關系，這需大樣本及相關隊列研究進行驗證。其次，該研究NAFLD 診斷是超聲并非金標準，診斷的準確性偏低且不能區分NASH 和肝纖維化。因此，不能評估TH 與NAFLD 進展之間的關系。第三，甲功可能受糖尿病各種慢性并發癥、心血管疾病及糖尿病治療藥物的影響，而本文未考慮上述因素，需在今后的工作中進一步分層分析。研究對象的種族、甲功正常的定義、診斷 NAFLD 的方法等差異都可能導致結論不一致。因此，對本研究結論的解釋需結合臨床實際情況。