帕金森病便秘的病理生理機制及治療進展

馬 雪 王 強 王 淵 袁 偉 劉智斌

1.陜西中醫藥大學針灸推拿學院，陜西咸陽 712046；2.浙江中醫藥大學第三臨床醫學院，浙江杭州 310051；3.陜西省針藥結合重點實驗室，陜西咸陽 712046；4.陜西省咸陽市神經生物學（針灸）重點實驗室，陜西咸陽 712046

近年來人們認識到帕金森病（Parkinson disease，PD）涉及的癥狀遠不止運動障礙，而在非運動癥狀中，胃腸道功能障礙是目前公認的PD 最突出的早期表現之一[1-2]。事實上，胃腸道的所有層面都可能發生功能異常，但便秘是PD 運動前胃腸道功能障礙的突出表現[2]，并先于PD 典型運動障礙（運動遲緩、僵硬、靜止性震顫）數十年甚至更早出現[3-5]，且隨著疾病的進展而惡化[6]。便秘使患PD的風險增加2.7～4.5 倍[7]，在已確診的PD 中便秘患病率為50%，約20%的患者在確診PD 前已經出現便秘[8]。便秘的嚴重程度與PD的未來患病風險存在相關性[8-10]。當便秘對藥物治療產生耐藥性時，發生PD的風險增大[11]，在每周至少使用2 次瀉藥但每天排便仍少于1 次的患者中PD患病風險最高。PD患者便秘處理不當會導致結腸扭轉、假性腸梗阻的發生，并因吸收障礙而影響抗PD 藥物的治療效果。上述癥狀使PD患者生活質量惡化加劇。近年來，關于PD 便秘的相關研究已受到較多關注。然而，到目前為止，醫學界關于PD患者便秘的確切病理生理學機制還未達成共識，本文旨在全面歸納PD便秘的病理生理機制，并對當前臨床治療PD 便秘的現狀進行總結。

1 PD 便秘的病理生理機制

1.1 腸神經系統（enteric nervous system，ENS）異常

PD 便秘的潛在原因是多樣的，如液體攝入量減少、久坐和衰老[11]。有研究表明，便秘的一個主要原因是結腸運輸減慢，與對照組（20～39 h）比較，PD患者（44～130 h）的結腸轉運時間明顯延長[12]。據估計，80%的PD患者轉運時間較長，其病理生理基礎是結腸運動障礙[13]。結腸運動障礙的發生與ENS 有關。

ENS 在很大程度上獨立于中樞神經系統而影響腸胃的蠕動和分泌[14]。膽堿能神經元是ENS 中最豐富的神經元，包括興奮性肌間叢運動神經元和中間神經元。大部分肌間叢運動神經元和中間神經元表達血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）或兩者同時表達，均可引起平滑肌松弛和血管舒張；VIP 可能對調節胃排空運動有重要作用，而NOS 對維持正常結腸運動、反射和排便十分重要[15]。因此，與年齡相關的結腸興奮性膽堿能神經元的丟失和其功能的受損可能是導致PD 結腸轉運時間變慢的原因之一。

來自迷走神經背側運動核的副交感神經促進肌腸神經元調節蠕動反射。相反，接受ENS 神經元傳入的椎前神經元通過輸出交感神經抑制腸道運動[15]。ENS的VIP 腸神經元中有路易體的積聚（PD的組織病理學特征），說明PD 中緩慢的結腸運輸也可能是由抑制性運動神經元喪失導致遠端平滑肌反射松弛受損所致。

多項研究表明，多巴胺通過突觸前D2 受體抑制乙酰膽堿的釋放，而PD患者在結腸近端和遠端D2受體表達下降的情況下，胃腸道中多巴胺轉運蛋白的利用率降低[16-17]。正電子發射斷層掃描的結果顯示PD患者小腸乙酰膽堿酯酶水平降低[18]。Anderson 等[19]的一項研究發現，在線粒體通透性轉換孔誘導的PD小鼠模型中存在腸多巴胺能神經元的選擇性缺失，其離體結腸中神經介導的肌肉收縮的電生理記錄提示其松弛功能有缺陷。

1.2 腸道菌群紊亂

近期對腸道菌群的研究表明，PD患者存在腸道菌群失調[20]，并且與運動功能障礙或胃腸道損傷（如便秘、腸道通透性增加和炎癥）的嚴重程度相關[21]。腸道細菌具有產生各種神經活性分子的能力，如5-羥色胺、兒茶酚胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸和短鏈脂肪酸。短鏈脂肪酸與ENS的固有腸神經元和中樞神經系統的外源性傳入神經元相互作用，據推測，其能夠影響胃腸道運動和中樞神經系統功能[22]。

越來越多的證據表明，短鏈脂肪酸在維持腸道屏障功能、調節腸道運動和免疫應答方面發揮作用。人結腸中3 種最豐富的短鏈脂肪酸是乙酸、丙酸和丁酸。其中丁酸通過調節緊密連接蛋白，在維持結腸上皮完整性方面發揮重要作用。此外，丁酸還可通過限制腸上皮細胞主動分泌水、Na+和Cl-的作用及抗炎，從而對便秘起到改善的作用[23]。一項研究證實了PD患者糞便中短鏈脂肪酸濃度降低[20]。

另外，最近有研究表明，健康人與PD患者腸道菌群的組成不同，Forsyth 等[24]證明，PD患者腸道菌群組成的變化和腸道通透性的增加及α-突觸核蛋白水平的增加呈正相關。

1.3 α-突觸核蛋白沉積

病理研究發現，PD 早期ENS 中存在α-突觸核蛋白病理改變，甚至在PD 運動癥狀出現的8 年前就已在結腸活檢中檢測到α-突觸核蛋白[25]。因此，有研究推測，PD 便秘可能來自ENS 或迷走神經背側運動核的α-突觸核蛋白沉積，同時也體現了α-突觸核蛋白在減緩腸道蠕動方面的潛在作用[26]。

由于中樞或外周自主神經系統α-突觸核蛋白病變影響了胃腸道的運動和分泌，所以α-突觸核蛋白病變可能反映了PD患者胃腸道癥狀的病理生理學機制[27]。便秘和排便功能受損可能反映了肌間膜和黏膜下神經元中的α-突觸核蛋白的病理改變[28]。Lebouvier 等[29]報道了胃腸道黏膜α-突觸核蛋白病理與統一帕金森病評分量表評分、慢性便秘嚴重程度呈正相關。有研究表明，與對照組比較，PD患者腸道中α-突觸核蛋白的表達更高，在PD的所有階段，患者的胃腸道中幾乎始終存在α-突觸核蛋白包涵體[25]。

最近的研究還表明，當α-突觸核蛋白由腸神經分泌到細胞外空間時，可能在炎癥級聯反應中起作用，因此細胞外α-突觸核蛋白的存在可能與腸道的急慢性炎癥狀態有關[30]。

1.4 腸道炎癥

Devos 等[31]研究發現PD 胃腸道癥狀與腸道炎癥有關，通過對PD患者結腸活檢發現其神經膠質失調和促炎性細胞因子大量表達，這類神經炎癥物質可以改變腸上皮屏障的滲透性。劉曉林等[32]研究報道長期伴便秘的PD患者結腸黏膜出現廣泛慢性炎癥改變，伴CD4+細胞浸潤，可見PD 便秘與神經炎癥關系密切。

腸膠質細胞是ENS 中的一類神經膠質細胞，在神經保護、腸道炎癥、腸上皮屏障功能和突觸神經傳遞調節等方面發揮重要作用。腸膠質細胞數目異常或性狀改變都會明顯損害腸道正常的運動功能[33]，其是調節腸道炎癥的關鍵因素。促炎性細胞因子，尤其是腫瘤壞死因子α，能夠增加腸膠質細胞中神經膠質細胞原纖維酸性蛋白的表達[34]。由于在ENS 中沒有發現明顯的神經元丟失，另一個可能導致PD 胃腸道功能障礙的原因可能是腸膠質細胞數目異常或性狀改變[35]。

1.5 藥物及其不良反應

PD 便秘癥狀的發生除了與自主神經改變有關，在某些情況下，還與泌尿系統損傷相關，肛門外括約肌和恥骨直腸肌的異常收縮可導致患者排便時過度用力并伴有疼痛和排便不盡，有67%的患者出現這種現象[36]。異常的括約肌收縮被認為是局灶性肌張力障礙的一種表現形式。此外，臨床上許多抗PD 藥，尤其是抗膽堿能藥和多巴胺激動劑的不良反應也是便秘的共同原因[37]。

2 PD 便秘的治療

2.1 非藥物治療

2.1.1 調整飲食結構 為防止PD 便秘，增加日常活動和調整飲食結構是首要選擇。應鼓勵患者盡量飲用含有益生菌的牛奶，增加膳食纖維（谷類、麩皮、柑橘類水果等）并確保攝入足夠的水分以避免脫水。給予患者心理疏導，減少患者顧慮，幫助其養成定時排便的習慣。

2.1.2 穴位外敷 劉鳳春等[38]對60例PD 便秘患者在飲食護理的基礎上予自制中藥穴位貼外貼于神闕、丹田及雙足的涌泉穴，每貼貼敷24 h 后更換，結果顯示通便有效率達81.7%。PD 便秘患者使用中藥穴位貼對改善便秘癥狀效果良好，操作簡便易行，并發癥少，適宜臨床推廣。

2.1.3 腹部推拿 對腹部進行相關穴位推拿，可滋陰通便，使腸道的血液循環明顯改善，使腸蠕動、腸黏膜神經營養增強，改善便秘。楊俊秀等[39]對PD 便秘患者進行腹部穴位（中脘穴、天樞穴、神闕穴）推拿按摩，明顯改善了其便秘癥狀。

2.1.4 功能性磁刺激 Pedrosa 等[40]研究了16例PD 便秘患者使用瀉藥和/或灌腸治療后，胸、腰骶神經功能性磁刺激對結腸和肛門直腸行為的影響。刺激時間為20 min，共3 周。結果顯示其平均結腸轉運時間降低，在訓練過程中肛管直腸角增加，排空后直腸內殘存鋇量的評分改善，同時采用Knowles-Eccersley-Scott 癥狀評分對患者的臨床特征進行評估，治療后平均得分下降，療效可維持12 周。

2.2 藥物治療

目前西醫治療PD 便秘僅限于對癥治療，增加排便頻率和改善大便稠度的可選藥物如下：①滲透性瀉藥，例如聚乙二醇，乳果糖和硫酸鎂；②刺激性瀉藥，例如比沙可啶、匹可硫酸鈉；③糞便軟化劑。聚乙二醇由美國神經病學學會和運動障礙學會推薦，被認為是一種有效和安全的滲透瀉藥[41]。比沙可啶和匹可硫酸鈉均可通過刺激結腸平滑肌收縮及電解質和水的分泌發揮作用。此外，糞便軟化劑，如多庫酯鈉，可單獨使用，也可與車前子殼混合使用，以增加糞便體積，從而增加蠕動反射。魯比前列酮（一種腸內ClC-2 氯化物通道激活劑）可通過增加腸液分泌改善便秘問題[42-43]。利那洛肽是鳥苷酸環化酶C 受體激動劑，可用于治療PD 合并慢性便秘[43]。5-羥色胺4 受體激動劑，如普魯洛必利、莫沙必利也可有效改善PD患者的排便頻率。甲基納曲酮（α-阿片類藥物拮抗劑）可用于治療阿片類藥物引起的便秘[42]。

除口服藥物外，另一種給藥途徑是將左旋多巴或阿樸嗎啡注入恥骨直腸肌。左旋多巴注射液改變了18例PD患者的直腸敏感性，降低其肛門括約肌的異常收縮程度[44]。阿樸嗎啡注射液改善了5例PD型神經痛患者的肛門直腸參數[45]。恥骨直腸內注射肉毒桿菌毒素也可能有助于排便功能障礙的PD患者，但在非PD患者中無效[46]。這些局部治療提示，盆底神經多巴胺能失衡可能是PD患者排便障礙的發病機制的原因之一。

此外，由于口服抗PD 藥物吸收不足和延遲，通過增加胃排空和腸道運動的頻率改變藥物的吸收，可能導致PD患者運動癥狀的加重或反應的波動。因此建議選擇合適劑量的抗PD 藥物，并考慮服用瀉藥和抗PD 藥物之間的時間間隔及不同的給藥途徑。一些抗PD 藥物及阿片類藥物、三環類抗抑郁藥和抗毒蕈堿類藥物的不良反應是嚴重便秘的反復發作源，可能原因是其抗膽堿能作用[47]，需慎重選用。

2.3 針藥結合

沈利榮等[48]對72例中晚期PD 便秘患者在給予基礎治療的同時，治療組選用天樞、支溝、足三里、上巨虛、氣海、歸來穴進行治療，兩組療程均為28 d。結果顯示治療組統一PD 評分量表中第Ⅱ部分評分低于對照組，用藥依從性高于對照組，提示針灸治療中晚期PD 便秘效果滿意，可有效緩解患者的便秘癥狀，改善日常生活，提高患者生活質量。

陳敏等[49]選擇70例氣虛型PD 便秘患者，治療組給予益氣健脾湯結合針刺取穴，隔日1 次，兩組療程均為8 周。結果顯示以益氣健脾聯湯合針刺治療氣虛型PD患者便秘，具有較好的近期及遠期臨床效果，其停藥后的遠期效果更具有優勢。

蔡麗等[50]對87例PD 便秘患者給予止顫湯聯合腸三針（天樞、關元、上巨虛）進行治療，在治療30 d及1 個月后的隨訪結果顯示，針藥結合組總有效率及愈顯率明顯高于對照組（單用止顫湯）和西藥組（單用乳果糖口服液）；在起效時間上，針藥結合組促進患者第1 次通便時間與西藥組相同，但優于對照組；針藥結合組患者生活質量評分優于西藥組。結果表明止顫湯聯合針刺治療對于改善PD患者便秘具有很好的臨床效果，起效時間快，效果持久，能有效改善患者的生活質量。

綜上，PD 便秘發生的病理生理學因素紛繁復雜，目前除常規西藥對癥治療外，可給予穴位外敷、理療、推拿等方式進行干預，患者耐受度較高，見效快速，在此基礎上加用中藥及針灸治療，具有較好的近期及遠期臨床效果，其停藥后的遠期療效更具優勢，可減輕患者身心痛苦，提高其生活質量。中醫藥治療方案的不良反應較少，安全性高，值得臨床推廣。