唑來膦酸治療骨質疏松不良反應影響因素及防治的研究進展

吳鴻亮 鄭思杭 景勝杰 邢睿達 龔賀龍 田野

1.中國醫科大學附屬盛京醫院，遼寧沈陽 110000；2.山西省運城市中心醫院運動醫學科，山西運城 044000；3.中國醫科大學基礎醫學院，遼寧沈陽 110000

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是臨床最常見的一類骨骼疾病，是以骨量降低、骨組織微結構損壞為特征，骨脆性增加易發骨折的全身性骨病[1]。雙膦酸鹽是目前國際推薦治療骨質疏松的一線藥物，唑來膦酸（zoledronic acid，ZOL）作為第三代含氮雙膦酸鹽藥物具有強效抗骨吸收療效。但臨床報道指出ZOL 在使用時會出現涉及消化、心血管、神經、血液、運動、內分泌等多系統的不良反應。本文就唑來膦酸治療OP的作用機制、不良反應及其影響因素與防治的相關研究進行綜述，以期為臨床運用唑來膦酸提供參考。

1 骨質疏松的研究背景

骨質疏松癥多見于老年男性和絕經后女性，在我國50歲以上人群中已成為重要健康問題。中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會的流行病學調查顯示[2]：大于50歲人群OP患病率為19.2%，中老年女性OP患病率較高。其中男性為6.0%，遠低于女性的32.1%；大于65歲人群OP患病率為32.0%，其中男性為10.7%，遠低于女性的51.6%。Johnell 等[3]的研究顯示全球每年有900 多萬人因OP 導致骨折，且隨老齡化進展會越來越多。

2 唑來膦酸抗骨質疏松的作用及機制

雙膦酸鹽是目前國際推薦治療OP的一線藥物，可直接作用破骨細胞（osteoclast，OC）抑制骨吸收[4]。人體內焦磷酸鹽于細胞內外液廣泛存在[5]，可調節骨骼中羥基磷灰石合成與溶解。雙膦酸鹽作為焦磷酸鹽類似物能與羥基磷灰石結合并長時間停留在骨表面，在OC 進行骨破壞吸收時被攝取，抑制OC 活性，降低骨吸收[6]。Lyles 等[7]研究顯示5 mg ZOL 靜注3 年可降低骨折風險并提高骨密度。Rogers 等[8]研究顯示ZOL 通過抑制甲羥戊酸途徑或干擾細胞正常周期，抑制OC內甲羥戊酸通路關鍵酶法尼基二膦酸合酶使小G 蛋白無法異戊二烯化，誘導OC 及其前體細胞凋亡起到抗骨吸收作用。同時Jin 等[9]研究顯示ZOL 能通過SIRT3/SOD2 途徑減輕氧化應激，加速骨髓間充質干細胞的成骨從而減輕骨質疏松癥。

3 唑來膦酸的不良反應

ZOL 為治療OP的一線藥物，但藥品說明書指出涉及消化、心血管、神經、血液、運動、內分泌等多系統的不良反應，如發熱、腎功能損害、頜骨壞死、短暫骨痛增加、電解質紊亂、貧血、粒細胞減少、血小板減少、全血細胞減少、低血壓、結膜炎、乏力、胸痛、腿部浮腫、惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、腹痛、吞咽困難、厭食等。臨床又以發熱、肌痛等急性期反應（acute phase reaction，APR）、頜骨壞死、眼球并發癥、腎損傷、低鈣血癥等發生率較高或癥狀較重，本文重點說明如下：

3.1 急性期反應

Black 等[6]發現首次靜輸ZOL 后出現短暫APR，常見發熱（約15%）、關節痛（約5%）、肌肉痛（約8%）、頭痛（約7%），APR 多為輕中度，多發生在靜輸后3 d內并在3 d 內緩解，無嚴重并發癥[10]。Welton 等[11]研究顯示ZOL 抑制甲醛戊酸途徑，抑制法尼基焦磷酸合成酶，可使上游香葉基焦磷酸和二甲基丙烯焦磷酸酯堆積，IPP 與γδT 細胞表面受體結合，刺激γδT 細胞使其活化、增殖，釋放白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、γ 干擾素等炎癥反應介質，一過性升高，從而出現發熱、肌痛等APR。李季等[12]認為頭痛、肌肉痛及關節痛等癥狀可能是ZOL 抑制骨吸收，在一定時間內使血清鈣水平下降所致。

3.2 頜骨壞死

頜骨壞死是發生率低卻較為嚴重的并發癥，隨用藥時間延長及用藥總劑量的增加，其發生率也隨之上升。Hoff 等[13]研究顯示，當患者伴有牙齒相關炎癥性疾病時，使用ZOL 后發生頜骨壞死的風險提高7 倍。Kizub 等[14]研究也發現頜骨壞死多發于同時患口腔疾病、近來有口腔侵襲性治療的患者，如牙結石、牙周炎、牙齦炎、拔牙等。目前發生機制尚待研究，多數學者認為創傷和感染、OC的功能障礙及微血管栓塞是其主要原因[15]。

3.3 眼部并發癥

Tan 等[16]研究發現每年使用ZOL的患者眼部炎性并發癥發生率達0.69%，多于靜脈注射后15 d 內。王慶等[17]曾報道ZOL 治療OP 后，上眼瞼水腫壓痛、下垂伴結膜炎1例，結膜充血、視物障礙、眼球活動疼痛、流淚，初使用抗生素后眼瞼水腫癥狀略好轉，仍右眼疼痛，發熱加重，后考慮為ZOL 所致，用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg qd 進行激素沖擊3 d 后癥狀消退。張俊越等[18]研究指出ZOL 相關性急性葡萄膜炎主要表現為眼痛、視力障礙、眼睛充血等。臨床上需謹慎對待有眼部疾病的患者，做好治療相應眼球并發癥的準備。

3.4 腎損傷

靜注ZOL 可引起與急性腎小管壞死和腎纖維化相關的顯著腎毒性。Lan 等[19]研究顯示ZOL 引起的腎毒性可能歸因于其引起谷胱甘肽生物合成和三羧酸循環的紊亂，進一步引起活性氧過度產生、氧化應激和細胞炎癥，從而導致腎毒性。Cheng 等[20]代謝組學和蛋白質組學分析顯示ZOL 處理的HK-2 細胞多種細胞過程被擾亂，包括TGFβ 途徑、脂肪酸代謝和小GTPase 信號傳導。ZOL 處理HK-2 細胞和小鼠可增加TGFβ/Smad3 通路的激活，誘導纖維化和腎損傷并特異地增加脂質積聚和纖維化蛋白的表達。相反脂肪酸轉運蛋白Slc27a2 缺乏或聯合使用PPARA 激動劑非諾貝特（20 mg/kg）可防止ZOL 誘導的小鼠脂質積聚和腎纖維化，提示ZOL 治療后脂肪酸轉運體SLc27a2的過度表達和脂肪酸β-氧化缺陷是導致其腎毒性的重要因素。

3.5 低鈣血癥

ZOL 剛上市時主要用于治療惡性骨破壞所致高鈣血癥，具有降低血清鈣水平的效果，可能是由于ZOL 抑制甲羥戊酸途徑中一個關鍵酶（焦磷酸合酶）的活性導致類異戊二烯脂質產生減少，進而降低了成骨細胞活性使血清鈣減少[21]。ZOL 引起低鈣血癥一般發生在用藥后數天或幾周，與劑量相關。大多數情況下因注射ZOL 引起的低鈣血癥多為一過性且輕度、無癥狀。然而目前也有報道指出[22]，低鈣血癥后可繼發低鉀血癥及癲癇發作，需引起警惕。

4 唑來膦酸不良反應的影響因素

4.1 性別、年齡

OP 多見于絕經后女性和老年男性。目前ZOL 不良反應是否與性別相關尚有爭議。沈佶等[10]調查顯示不同性別老年OP患者用藥后APR 發生率比較，差異無統計學意義。單慧亭等[23]研究顯示靜滴ZOL的不良反應多見于老年女性患者。樊實真[24]研究顯示高齡與藥物不良反應發生率呈負相關。張俐等[25]研究顯示相對65～80歲OP 組，發熱、肌骨痛發生率在80歲以上更低。

4.2 用藥史

ZOL 是一年一次給藥就能防治OP的藥物，楊立進等[26]研究顯示連續靜輸治療能有效改善OP 癥狀并增強骨密度，在五年療程中第1 次不良反應發生率為66.3%，第2、3 次明顯減少，之后甚至未出現。Rossini等[27]研究顯示初次接受ZOL 輸注2 d 后總淋巴細胞及其亞群顯著減少。這些變化在1 年后恢復基線值，除γδT 細胞比例及絕對數量均顯著降低，首次表明靜脈ZOL 治療均與循環γδT 細胞長期減少有關，這可能解釋了接觸過ZOL的患者APR 發生率較低的原因。

4.3 血清25（OH）D

Crotti 等[28]研究顯示血清25（OH）D水平在發生APR患者中明顯較低。血清25（OH）D<30 ng/ml 時顯著增加APR 風險。Popp 等[29]研究顯示患有嚴重APR的女性血清25（OH）D 平均水平為（52.5±25.8）nmol/L，比輕中度APR（61.3±26.8）nmol/L 和無APR（62.6±26.1）nmol/L的女性低。因此較低血清25-羥基維生素D水平可能預測更嚴重的APR。一些體內外研究顯示維生素D3 致γδT 細胞中γ 干擾素表達降低，證明VDR受體在淋巴細胞群中γ 干擾素表達的負調控作用[30]。

4.4 γδT 細胞

De 等[31]研究顯示使用ZOL 后IPP、DMPP 增多，中央記憶型γδT 細胞經抗原和IL-2 聯合刺激后分化為效應型記憶型γδT 細胞，表達向炎癥組織遷移的受體并顯示產生細胞因子的效應功能，主要產生γ 干擾素和細胞毒性等。Rossini 等[32]研究顯示循環γδT 細胞數量是APR的重要決定因素，其數量越多促炎性細胞因子產生就越多。經歷APR的患者中γδT 細胞比例和絕對值均顯著升高（P=0.02、0.013）。超過3%的循環γδT 細胞可預測APR的發生。

4.5 合并骨折

Liu 等[33]研究顯示ZOL 在轉子間骨折術后的應用可緩解急性骨丟失，降低再骨折率，減輕疼痛，改善骨代謝和生活質量。而楊瓊等[34]研究顯示OP 伴新發骨折為APR 危險因素。Jiang 等[35]研究顯示合并骨折患者TNF-α、IL-6 等炎癥因子水平較高。據此推測合并骨折患者炎癥因子水平較高，可能更易于ZOL 用藥后發生APR。

4.6 血液化驗指標

超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是血液中具有抗炎免疫防御作用的物質。浦祥玲等[36]研究顯示102例絕經后OP患者使用ZOL 治療，發熱組治療前SOD（142.07±34.17）U/L 低于不發熱組（142.07±34.17）U/L，logistic 回歸OR=0.985（P ＜0.05）。方程Logit P=-0.015×SOD，預測準確率為72.5%。發熱組治療前中性粒細胞與淋巴細胞比和骨代謝指標骨鈣素高于不發熱組（P ＜0.05）。

5 不良反應的防治方案

5.1 雙膦酸鹽預治療

蔡建等[37]研究顯示每周1 次阿侖膦酸鈉70 mg口服3 個月或靜滴伊班膦酸鈉2 mg 3 個月后再靜滴ZOL 5 mg 時不良反應發生率降低，提示雙膦酸鹽預治療可降低首次ZOL 治療時不良反應發生率。為避免頜骨壞死的發生，在使用ZOL 之前需對患者口腔進行檢查、確保牙齒健康并避免感染；治療過程中應盡量避免拔牙等有創治療，遇到實在不可避免的牙病可采用“牙髓內治療”等相對創傷小的操作[38]。

5.2 充分靜脈或口服水化

吳蕊等[39]研究顯示ZOL 治療老年性OP 時，相對500 ml 0.9%氯化鈉注射液水化量組，1000 ml 組不良反應較少。李玉萍等[40]研究顯示250 ml水化基礎上加用口服水化能減輕不良反應，疼痛視覺模擬評分疼痛不良反應較輕，可能由于水化促進致痛性炎癥因子的代謝。Dai 等[41]根據不同水化量對原發性OP 受試者進行分類研究，水化量越低，ZOL 對腎功能影響越大。水化可增加腎血流量，增加腎小球濾過率，加快ZOL 代謝，可鼓勵患者多飲水，必要時靜脈補液促排尿以減輕腎毒性。

5.3 非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥通過選擇性抑制COX-2 抑制前列腺素生成起到抗炎鎮痛效果。武磊[42]研究顯示預防性應用塞來昔布可以減少唑來膦酸不良反應的發生。其他藥物如布洛芬、洛索洛芬鈉片等亦可用于不良反應控制，尤其是APR。

5.4 補充鈣劑及維生素D

ZOL 治療可能引起低鈣血癥、繼發低鉀血癥甚至癲癇等不良反應，用藥前低血清25（OH）D 顯著增加了APR的風險，可通過適當的補充鈣和維生素D，來減少減輕相關的不良反應[43]。

5.5 藥物假期

有研究指出多年應用ZOL 可能導致非典型性骨折等并發癥[44]。Anagnostis 等[45]研究顯示ZOL 治療超5 年應考慮停用，若在治療前或治療中未經歷骨折且骨折風險較低則建議藥物假期。之后應重新評估患者，如新發骨折，骨折風險增加或骨密度保持較低（股骨頸T 值≤-2.5）應恢復抗OP 治療。

6 小結及展望

唑來膦酸僅一年一次靜脈給藥就能有效防治骨質疏松，效果良好，提高了患者依從性。我們應注重骨折等嚴重并發癥的診療防治，降低再骨折風險。臨床運用中ZOL 存在發熱等不良反應，醫務人員應規范用藥，可根據國內外臨床研究基礎預測發生不良反應的高風險患者并做好防范措施。目前ZOL 治療骨質疏松癥及不良反應的機制尚待研究，其療效及不良反應的發生是否與性別、骨質疏松類型、手術、合并骨折及骨折部位等相關，值得關注。