肝細胞癌精準肝切除的研究進展

王克凈 黃祖鴻 石清蘭 柏文婕 李 泉 肖 維

1.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院肝膽腺體外科，廣西南寧 530011；2.廣西中醫(yī)藥大學研究生院，廣西南寧 530299；3.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院肝病一區(qū)，廣西南寧 530022

在我國，雖然乙肝疫苗的接種已全面普及，人們健康意識不斷提高，肝癌發(fā)病危險因素降低，但原發(fā)性肝癌在各類癌癥中發(fā)病率仍居于第4 位，在致死腫瘤類別中高居第2 位。其中肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原發(fā)性肝癌比例的85%～90%[1]。目前，手術切除腫瘤仍是當前外科治療肝癌的主流方式。人文的飛速發(fā)展、循證醫(yī)學的興起及科技的革新、人工智能在肝癌診療方面廣泛應用，促使肝切除手術在各個環(huán)節(jié)向著精密化轉(zhuǎn)變[2]。肝癌的手術切除在此背景下，逐漸形成以精準化切除為核心的治療體系。現(xiàn)就肝癌的精準肝切除進行綜述。

1 肝切除理念的轉(zhuǎn)變

1888 年，從外科醫(yī)生Langenbuch 完成了世界第1例肝切除手術開始，肝臟外科的發(fā)展拉開了序幕。在肝切除術發(fā)展的早期階段，人們將手術可行性與腫瘤直徑的大小相關聯(lián)，因此巨塊型肝癌不被納入早期手術切除的范疇而采取非手術措施[3]。隨著高難度肝切除手術的完成，手術禁區(qū)不斷的縮小，肝臟外科醫(yī)生逐漸將眼光從手術發(fā)展的“高度”轉(zhuǎn)向手術完成的“精度”。如今，巨塊型肝癌采用精準肝切除術被證實能取得滿意的臨床效果[4]。精準肝切除這一理念最早見于國外報道，之后董家鴻等[5]在國內(nèi)首先提出。精準肝切除的核心理念是在完全切除癌變部位的同時，要求保留最大的剩余肝臟功能體積，還追求最小程度的手術出血量和最低的整體性創(chuàng)傷。其最終的目的是能讓患者得到最佳的手術治療效果。精準肝切除并不是一種手術切除方式，而是貫穿于肝癌切除手術的術前、術中及術后的一系列多學科的綜合應用。精準肝切除的基本要素包括精確術前評估、精密手術規(guī)劃、精致手術操作、精良術后處理[6]。其中任何一種要素都是包含了多學科、多技術的應用。

2 術前評估的發(fā)展

評估肝癌患者的全身狀況及肝臟功能，是進行肝切除的基本前提。通過精準的術前評估，術者能夠了解腫瘤部位、大小及侵占范圍，有效避免高風險手術，從而降低術后出現(xiàn)肝功能衰竭、感染、出血等嚴重并發(fā)癥的風險。20 世紀的科技發(fā)展催生了影像技術，如今CT、MRI、超聲造影等影像學檢查可生成二維平面來明確肝癌的位置、數(shù)目，還有肝內(nèi)復雜管道系統(tǒng)的分布、走行、變異及其與病灶的毗鄰關系。發(fā)達的影像技術為術者對肝臟病灶可切除性的判斷、手術適應證的選擇和手術方案的設計提供重要參考[7-8]。20 世紀60 年代，Child 根據(jù)患者的相關指標對肝臟儲備功能進行分級，隨后Pugh 針對患者肝性腦病對上法進行了改良，這套簡便、有效評估患者肝臟儲備情況的Child-Pugh 分級標準一直被臨床醫(yī)生沿用至今。2000 年，終末期肝病模型（modelforend-stageliverdisease，MELD）的標準制訂，讓術者能有效地預測終末期肝病短、中期死亡率。與單個評分系統(tǒng)比較，有學者認為[9]采取多個實驗室檢測指標聯(lián)合評估，可在一定程度上提高其預測準確度?；贛ELD 評分系統(tǒng)提出的多種改良的評分系統(tǒng)，可以更好地預測肝臟疾病的預后。為了彌補綜合評分系統(tǒng)的不足，吲哚菁綠（in docyanine green，ICG）清除試驗作為一種動態(tài)評估肝臟儲備功能的指標，能有效預測術后并發(fā)癥而被廣泛的應用于術前評估[10]。早期研究報道中[11]，血清生化學試驗對術后肝臟功能衰竭并無預測作用，然而近年國外已有相關報道指出，采用白蛋白-膽紅素（bilirubin-albumin，ALBI）評分能很好地預測肝切除術后肝衰竭的發(fā)生率[12]。為了更好地評估患者預后水平，學者探討著將更多相關的指標用于評估肝癌手術患者的預后。研究發(fā)現(xiàn)Fib-4 指數(shù)與患者短期預后情況具有一定的相關性[13]，血清透明質(zhì)酸水平和Ⅳ型膠原水平與術后患者肝功具有明顯相關性[14]。但這些指標仍需大量的臨床數(shù)據(jù)來支撐其術前評估的實效性。

3 手術規(guī)劃的變化

肝癌患者經(jīng)過了嚴格的術前評估，外科醫(yī)生對于可行精準肝切除的患者制訂個體化治療方案。早期的手術規(guī)劃是術者在主觀上形成的。術者將CT、MRI 等二維平面資料在腦海中建立三維空間模型，運用長期的臨床經(jīng)驗進行粗略的術程規(guī)劃。如今，數(shù)字化三維重建技術可在計算機上建成立體、直觀、形象的患者手術部位畫面[15]，術者結合術前評估情況，為手術擬定最佳切除范圍、最大預留肝臟體積、最少阻斷血流方式等手術規(guī)劃。這種肝臟影像解讀分析系統(tǒng)下的精準肝切除手術規(guī)劃能促進手術的精準施行和縮短患者的術后康復時間。術者通過充分解讀相關影像治療，能最大程度的降低手術創(chuàng)傷，最大化剩余肝臟功能體積，從而減少術后并發(fā)癥。這種精密規(guī)劃對于肝癌患者臨床治療有良好的效果，適合臨床推廣應用[16]?？萍嫉倪M一步發(fā)展，三維立體數(shù)據(jù)通過外接3D 打印設備按1∶1 打印出患者肝臟模型，可以提高術者對臨床上不同患者實際肝臟解剖結構的認識，且能及時糾正術者因長期的臨床經(jīng)驗而對實際解剖的認知錯誤[17-18]，進一步觀察并確定肝內(nèi)解剖結構關系、腫瘤與肝脈管系統(tǒng)的空間解剖。術者多角度觀察、評估腫瘤的可切除性和需要注意的解剖重點，能直觀地預演手術方案，修正、優(yōu)化根據(jù)三維可視化模型制訂的手術方案[19]，使手術規(guī)劃更為客觀、精準。此外，對于術前評估與手術規(guī)劃后認為暫不能手術切除病灶的中晚期肝癌患者，經(jīng)過多學科團隊根據(jù)患者自身情況與耐受程度，制訂降期、轉(zhuǎn)化治療方案進行動脈化療栓塞或聯(lián)合消融等治療，可再行手術切除治療[20]。

4 操作技術的變更

1991 年，Reich 報道了世界上第1例腹腔鏡肝切除手術，標志了肝切除術進了微創(chuàng)時代。從1994 年周偉平教授報道了國內(nèi)第1例腹腔鏡肝切除術至今，因其局部創(chuàng)傷小、全身反應輕、術后恢復快等優(yōu)勢，我國腹腔鏡肝切除手術已經(jīng)得到了全面的發(fā)展[21]。腹腔鏡下精準的肝切除較早期開腹肝切除比較能夠降低創(chuàng)傷，減少復發(fā)率[22-23]，但部分的精細操作如解剖、縫合等限制了腹腔鏡的使用范圍。腹腔鏡下機器人手術憑借其靈活的優(yōu)勢，能夠克服單純腹腔鏡手術中的局限性，提高手術精準度[24]，同時與開腹手術比較，機器人手術還能縮短住院時間并降低術后并發(fā)癥[25-26]。近年來，迅速發(fā)展的微創(chuàng)技術還體現(xiàn)在聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition with portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）上。早期的ALPPS 技術會給患者帶來2 次較大的創(chuàng)傷，隨著人文理念的深入，學者們將ALPPS術由多次創(chuàng)傷轉(zhuǎn)變成單次微創(chuàng)[27]。與早期肉眼觀察、切除病灶比較，ICG 分子熒光影像技術聯(lián)合三維可視化技術可檢測出微小病灶，手術成功率更高、術后并發(fā)癥更小[28-29]。控制術中出血量能夠有效地降低患者術后并發(fā)癥的發(fā)生率。為了實現(xiàn)最大程度減少術中出血及最小程度肝臟損傷，肝血流阻斷技術的選擇在術中是一個關鍵的措施。20 世紀初，Pringle 創(chuàng)立了第一肝門入肝血流阻斷法，亦稱為Pringle 法，因其操作簡單安全而被廣泛用于臨床。但Pringle 法同時亦阻斷了正常肝組織的血流供應，易造成肝臟缺血再灌注損傷。選擇性入肝血流阻斷能過夠減輕殘肝缺血再灌注損傷，有利于術后患者肝功能恢復[30]。1998 年，Takasaki 提出了Glisson 蒂橫斷式肝切除術，其準確控制入肝血流的同時，還阻斷了合流門靜脈，進而有效防治腫瘤細胞通過門靜脈擴散至整個肝臟[31]。

5 術后處理的改觀

手術治療對于患者而言不僅是一種有創(chuàng)操作、財產(chǎn)負擔，更是一種精神打擊，在術前會考慮術程是否會順利，在術后會擔心是否會有并發(fā)癥及復發(fā)率，同時無論采用開腹式手術或是腹腔鏡下手術，人體都會產(chǎn)生一定的應激反應，這就導致了患者長期處于焦慮、消極的狀態(tài)，不利于術后機體快速恢復而出現(xiàn)一系列的術后并發(fā)癥。不同于常規(guī)術后護理理念，精準理念下肝切除患者在圍手術期采用以快速康復醫(yī)學理念（enhanced recovery after surgery，ERAS）為主的醫(yī)療護理體系。相關研究[32-33]顯示，ERAS 應用于精準肝切除患者可提前患者排氣排便時間、減少術后輸液量。調(diào)節(jié)菌群及功能鍛煉可減少術后胃腸道紊亂及肺部感染等并發(fā)癥，對促進患者術后康復具有積極意義[34]。精準肝切除理念的術前個體化心理護理及健康宣教為患者主觀思想建立良好的導向，術后視患者個體情況早期拔除留置管道、早期進食、早期下床行恢復鍛煉等措施可促進術后患者恢復速度，減少并發(fā)癥發(fā)生率，縮短住院時間[35]。

精準肝切除理念自提出到開展至今已有十余年，其精準化程度依賴于醫(yī)院的發(fā)展水平以及術者的臨床經(jīng)驗。而精準肝切除的理念帶來更好的臨床療效是毋庸置疑的。這種以患者為核心的理念，多學科參與、高技術支持的個體化治療醫(yī)學模式將在未來逐漸取代傳統(tǒng)模式的肝切除術。但是，新理念的產(chǎn)生及其廣闊的應用前景之中還有許多不可忽視的問題值得關注。首先，目前應用于精準肝切除的檢查技術及手術操作沒有統(tǒng)一的標準。其次，多學科的參與需要各科室之間的協(xié)調(diào)配合，多次會診才能制訂出個體化治療方案，而高科技的支持意味著僅有部分有條件的醫(yī)院才能開展精準肝切除治療，難以普及。隨著跨學科合作模式的完善與科學技術的飛速發(fā)展，相信克服種種困難之后，精準肝切除能得到更大范圍的臨床推廣應用，更多的肝臟外科醫(yī)生能精準把握其精髓，令更多的肝癌患者獲得收益。