原發性肝癌的中醫藥治療研究進展

★ 林小林 唐林 陳寶貴（.天津中醫藥大學 天津 3067；.天津市武清區中醫醫院 天津 30700）

原發性肝癌（primary hepatocellular carcinoma）簡稱肝癌，是肝細胞和肝內膽管上皮細胞發生惡變引發的惡性腫瘤，常為慢性肝病和肝硬化的并發癥，是我國常見的惡性腫瘤之一，尤與乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）的慢性感染有關［1］。根據2015年中國惡性腫瘤病發的統計結果，肝癌的發病率位居第四，死亡率位居第三［2］。本病發病率男女之比為5∶1。目前，肝癌的治療手段主要有：（1）手術治療（手術切除或肝移植）；（2）局部治療：①經皮穿刺瘤內注射無水乙醇（PEI）；②射頻消融術（RF）；③經皮肝動脈插管栓塞化療（TACE）；（3）生物治療（分子靶向藥物治療、免疫治療、基因治療）；（4）放療和系統化療；（5）中醫藥治療等。盡管新的診斷方法和治療手段不斷涌現，但是肝癌起病隱匿，早期缺乏典型癥狀；臨床癥狀明顯者，病情大多已進入中晚期。因此，要進一步提高患者的生存率就必須重視早期診斷和規范治療，尤其是個體化治療。腫瘤發展進程中需要多學科協作［3］（Multidisciplinary team，MDT）綜合治療模式的參與管理。惡性腫瘤的治療不再僅著眼于單純消除瘤體，而是有計劃、合理地應用各種綜合治療手段，以期達到最大限度控制腫瘤，提高治愈率，改善患者生活質量，延長患者生存期的目的；這與中醫“整體觀念”“調和陰陽”“以人為本”“扶正祛邪”等理念相類。作為多學科協作治療中的重要一員，中醫藥在治療腫瘤中發揮了自身優勢，本文就中醫藥治療肝癌的病因病機、辨證論治、中西醫結合治療、作用機制等方面作一綜述。

1 中醫對肝癌病因病機的認識

中醫學無“原發性肝癌”這一明確病名，肝癌類似病在古醫籍中見于“肝積”“脾積”“息賁”“積聚”“癖黃”“癥”“肥氣”“鼓脹”等疾病。當代醫家在傳統中醫基礎理論的指導下，對肝癌的病因病機進行了更深入的探索。郁仁存［4］主張衷中參西，提出了腫瘤發病的“內虛學說”，指出肝癌發病主要是正氣虧虛、外感疫毒，引發機體陰陽失衡，氣血不和，加之情志失調，肝失疏泄，氣滯血瘀，積聚于脅下，從而最終發為癌毒。鄭偉達［5］認為本病主要為外受寒氣、濕邪、濕熱，加之飲食不節，脾胃損傷；或因情抑郁，肝氣郁滯，氣滯血瘀，結而成積，脾陽為濕所困，濕郁化熱，蒸郁而生。錢英［6］認為本病是由肝郁等七情損傷及飲食、勞倦、外感等因素反復刺激而傷及五臟，變為虛勞。虛勞陰陽傷損，正氣虧虛，不能祛邪，外邪入里，留滯經絡，積于臟腑，不能宣通經絡；肝氣郁結，脾虛失于運化，元氣虧虛，絡脈不通，痰濕瘀血邪毒結聚不散，聚于內結于腹也。張洪亮［7］依據“三因九毒學說”，提出肝癌“正邪極端失衡理論”，具體表現為：正虛癌毒。正虛：正氣虛衰（精神氣血陰陽虧虛）；標實：癌毒熾盛（氣滯血瘀熱毒痰凝濕聚）。雖則諸家側重點不同，但于正虛邪實立論上不謀而合，肝癌由于感受濕熱毒邪遷延留滯，七情郁結，飲食內傷等所致肝脾失和，臟氣虧虛，氣血痰毒瘀結脈絡，日久漸聚積成塊停于脅腹而成。

2 肝癌的辨證論治

2.1 重視瘀、郁同治 《醫林改錯》云：“肝腹有塊，必有形之血。”任應秋教授認為“肝氣不疏，肝血不行則瘀”。因此，化瘀軟堅法貫穿肝癌治療的始終。謝兆豐［8］認為活血化瘀藥物具有抗炎、改善微循環、抗肝纖維化的作用，處方多選紅花、當歸、地鱉蟲、赤白芍、丹參、紅花之品軟堅散結、攻邪而不傷正。周宜強［9］認為活血藥物能激活機體非特異性免疫，提高機體巨噬細胞的吞噬功能，能有效殺滅癌細胞，在選擇活血化瘀藥時，多選用大黃、當歸、茜草、三七、生蒲黃、仙鶴草等具有活血止血或作用平和的藥物。朱丹溪云：“沖和，百病不生，一有怫郁，諸病生焉。”任應秋教授提出：“凡病之氣結、血凝、鼓脹、積聚、痞滿、虛損等，都和肝氣不能舒暢分不開，有的是因為肝氣虛不能舒，有的是肝氣郁而不得舒，積之既久則氣停血滯……治療時應注意和肝的方法。”閆紹華［10］遵《內經》：“肝欲散，急食辛以散之，肝苦急，急食甘以緩之”理論擬“和肝飲”扶正防脫，恢復肝之疏泄條達，藥用黃芪、人參、當歸、白芍、生地、川芎、鱉甲、香附、山茱萸等隨證加減。

2.2 重視肝脾同調 《景岳全書》云：“凡脾腎不足，及虛弱失調之人，多有積聚之病。”《金匱要略》云：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾。”癌瘤為惡性消耗性疾病，損耗氣血，而脾胃是氣血生化之源，故治療時當時時固護脾胃。凌昌全教授［11］在臨證處方時，尤重中焦健運，脾氣健運，則氣血滋生，正氣充盛抗邪。對于脾胃尚強者，每多伍用雞內金、焦三仙等消食開胃之品；若癌毒或治療已損耗脾氣，見倦怠乏力、納差、便溏等脾虛癥狀，則多加入黃芪、白術、茯苓、黨參、太子參等藥味甘平者以助納谷，存得生機。山廣志［12］認為健脾應該貫穿肝癌治療的始終，臨證時多用黨參、白術、扁豆、茯苓、薏米、陳皮、炙半夏、生姜等健脾益氣、祛濕和胃；酌加消食藥如山楂、神曲、麥芽、雞內金等；脾升胃降，為人體氣機樞紐，故適當運用升麻、黃芪等助脾之升清；腹部脹滿、大便秘結、食欲減退者可予厚樸、大腹皮、木香、生大黃以降氣通便。黃挺［13］認為肝癌腹脹非脾胃之疾，非單一中焦氣機不暢或脾胃氣虛所致，常有氣滯、氣虛、血瘀、濕熱、食積等多種因素虛實夾雜所致，治療時注重調理中焦，常用黨參、生黃芪、茯苓、炙鱉甲、生牡蠣、焦三仙、砂仁、大腹皮、木香、丹參等健脾和胃。

2.3 重視體用同調 生理狀態下，肝藏血，血養肝，肝體充足，肝用調和；肝主疏泄，血歸肝，則肝體充盛。肝體是肝用的物質基礎，肝用為肝體功能活動的表現。肝體陰血制約肝用陽氣過度升騰，避免肝用亢盛，使之沖和調達；肝疏泄陰血，通暢經絡，則肝體柔和。因此，肝癌治療中益肝用與補肝體需并重。臨床治療時當以“體用同調”為理論基礎，充養肝血，肝體得陰血之柔養，而后疏泄氣血、調暢氣機之“將軍”陽剛之用；肝疏泄正常，血行暢達，藏血充足，而后發揮充筋、養目、滋養臟腑之“陰”柔之性。李佩文［14］認為肝氣郁久化火傷陰，熱毒之邪聚于肝膽，久亦耗傷肝陰，故肝陰肝血常不足，肝氣肝陽常有余，肝陽易亢，肝風易動，治療時注意柔肝體，養肝血，遣方用藥時不忘加入白芍、當歸、枸杞子、熟地、黃精等養血、柔肝、緩肝之品。

2.4 合理運用蟲類藥 肝癌的治療中，在扶正解毒的基礎上，對于局部深藏毒邪的治療尤為重要。肝癌屬脈絡瘀滯而成“癥積”，非一般藥物能及，蟲類藥具有搜風、化瘀、剔毒、通絡之功，可搜毒外出。正如葉天士所言：“久則邪正渾處其間，草木不能見效，當以蟲蟻藥疏通諸邪。”周仲瑛教授［15］認為惡性腫瘤的治療，必以解毒消癌為首要。臨床上辨證常用蜈蚣、僵蠶、全蝎、土鱉蟲、穿山甲、蜣螂蟲、九香蟲等。潘敏求［16］認為肝癌的基本病機是“瘀”“毒”“虛”，治療時以“健脾理氣、化瘀軟堅、清熱解毒”為基本治則，蟲類藥為“血肉有情之品”，性善走行，以其動物等蟲類藥物配伍治療肝癌。鐘森［17］認為肝癌的病機是由于機體陽氣衰憊，氣血運行失暢，致體內氣血津液代謝失常，痰飲、瘀血等病理產物積久而成，互相膠著難解，漸聚而形成有形之腫塊，蟲類藥性味辛咸，一則入絡搜邪，抵達腫瘤周圍，改善局部微環境，松透病根，二則引藥至病所，直搗黃龍。臨證時常用蟬衣配僵蠶，地龍配水蛭，全蝎配蜈蚣為藥對加減。

2.5 重視臨床分期 肝癌早期，癌毒輕淺，正氣尚實，多實多瘀，治療以祛邪為主；中期，癌毒熾盛，正氣受伐，虛實夾雜，治宜攻補兼施；晚期，癌毒深重，正氣虛餒，治療以補為主，輔以祛邪之品；終末期，邪氣盛而正氣虛極，治療只能扶正為主，姑息治療，對癥處理，提高生存質量。王憲波［18］根據肝癌發生發展的進程，初期以脾胃虧虛、氣血化生不足為基本病機，治療中強調以扶正健脾，益氣養陰為主；中期正氣逐漸傷損，邪氣逐漸積聚，治療上扶正健脾，益氣養血，再輔以行氣化瘀，清熱利濕；后期正氣虛極，邪氣壅盛，真元消耗，治以扶正固本，兼以破瘀散結，軟堅消癥。胡志敏教授［19］設肝癌方主要適用于早中期，組方以白術、黃芪、黨參、白花蛇舌草、半枝蓮、鱉甲、薏苡仁、莪術、香附、白芍等健脾益氣，疏肝理氣，解毒散結；中期常因氣滯、血瘀、濕熱、熱毒互結，常用破血消癥藥如莪術、三棱、郁金、水蛭、虻蟲等，軟堅散結藥如夏枯草、牡蠣、制鱉甲等，利水祛濕藥如大腹皮、車前子、澤瀉、豬苓等，清熱解毒藥如土茯苓、山豆根、山慈菇、敗醬草、半邊蓮等，理氣藥如八月札、合歡花、青陳皮、砂仁等；后期以扶正為主，用藥清補為佳。

2.6 重視身心調節心理同治 肝喜條達惡抑郁，肝主疏泄，調暢氣機情志。若情志抑郁，疏泄不及，氣機郁結，久之成積，氣滯血瘀，形成腫瘤。腫瘤患者確診，就會出現憂慮、緊張、悲觀抑郁等不良情緒，影響患者治療及預后，尤其影響生活質量及生存期。因此，中醫治療肝癌時一方面從生理方面積極治療，另一方面注重調暢患者情志，生理與心理并重治療，教導患者調整心態，保持樂觀向上的精神面貌，做到豁達大度，寬以待人，積極面對［20］。周岱翰［21］提出“帶瘤生存”的觀念已成為中西醫腫瘤學界的廣泛共識，實現人瘤共存的“帶瘤生存”狀態，改善生活質量，延長生存時間，與癌“和平共處”。

3 中藥治療肝癌的作用機制

3.1 調節機體免疫 扶正中藥可通過調節免疫器官功能，促進機體非特異性免疫功能，激活單核巨噬細胞和NK細胞；促進T淋巴細胞增殖分化、B淋巴細胞增殖分化產生免疫球蛋白；提高樹突狀細胞的識別、呈遞和殺傷功能，達到免疫調節的作用。荊雪寧［22］發現黃芪多糖誘導的DC多糖可以提高荷瘤小鼠脾臟淋巴細胞轉化功能，調節Th1/Th2失衡向以Th1細胞占優勢的細胞免疫偏移，增強機體細胞免疫功能。胡妮［23］發現枸杞多糖聯合CXCL10可以提高DC細胞數量及其功能，促進Th1型細胞因子分泌，提高IL-2、TNF-α mRNA水平，改善荷瘤機體免疫抑制狀態，提高機體抗腫瘤能力。陳晨等［24］發現白花蛇舌草通過提高荷瘤小鼠體內IgG，IgM以及INF-γ，IL-12的分泌水平，降低AFP含量，增強機體細胞免疫及體液免疫能力，使機體有效識別并清除腫瘤細胞，抑制腫瘤血管生成。趙延軍等［25］發現原發性肝癌患者外周血 CD8+T細胞、NK細胞和B細胞比例較健康志愿者顯著降低，接受介入聯合復方斑蝥膠囊治療的患者外周血CD8+T細胞、NK細胞比例較治療前顯著升高，復方斑蝥膠囊可部分恢復介入治療后肝癌患者的細胞免疫功能。

3.2 抑制腫瘤細胞增殖、誘導凋亡 現代研究證明，中藥在體外和體內實驗中可以通過多種途徑抑制腫瘤生長，比如干擾腫瘤細胞生長、增殖，阻斷腫瘤細胞周期，誘導腫瘤細胞凋亡。SHI L等［26］發現吳茱萸堿可能通過Frizzled-7調控β-catenin的表達，抑制Wnt信號通路的激活，進而影響肝癌細胞的侵襲和遷移，發揮抗肝癌作用。ZHENG R等［27］發現姜黃素經由活化ROS-AKT-JNK信號通路來增效ABT-737誘導HepG2肝癌細胞凋亡。周武元［28］發現隨著苦參堿的濃度和作用時長的提高，HepG2細胞出現壞死的比例明顯升高，腫瘤細胞凋亡的發生與苦參堿引起Livin、Survivin 表達下調呈相關性，且具有劑量依賴性。彭文婷等［29］發現人參皂苷CK可抑制肝癌細胞的遷移和侵襲過程，可能通過抑制ERK和AKT信號通路，負性調控肝癌細胞的EMT進程，從而抑制腫瘤轉移。

3.3 輔助放化療、減輕毒副作用 放化療過程往往會伴隨腹瀉、腫瘤熱、惡心嘔吐、脫發、骨髓移植等許多毒副作用，藥物配合治療可以減少胃腸道反應，逆轉腫瘤多藥耐藥，提高機體免疫力。賀大強［30］運用射波刀聯合中藥顆粒（扶正抑瘤方）治療中晚期原發性肝癌患者在提高臨床放療療效、控制瘤體、延緩病情進展、減輕肝癌患者痛苦、提高患者生活質量、降低或減輕放療毒副作用及一定程度延長其中位生存期方面取得了優于單純射波刀治療的近期療效。都斗斗［31］發現化濁解毒固本方能夠增強5-FU的抑瘤作用，可能通過降低VEGF、MMP-9的表達提高腫瘤抑制率。王雄文等［32］用索拉非尼聯合中藥湯劑治療原發性肝癌患者，將入組的39例晚期原發性肝癌分為索拉非尼聯合中藥湯劑組（18人）、辨證中藥湯劑組（21人），統計兩組患者近期療效及臨床獲益率、體能狀況評分變化、6個月及12個月生存率。初步證實索拉非尼配合中藥湯劑治療晚期原發性肝癌與單純辨證中藥湯劑比較可提高臨床獲益率及1年生存率。安鵬等［33］發現黃芩素可顯著提高放療增敏作用，提高HepG2細胞凋亡率，并可有效調控p53蛋白及mRNA水平。

3.4 抑制腫瘤血管生成 腫瘤組織中微血管來源主要是來自于腫瘤細胞產生的血管內皮生長因子，誘導瘤體生成微血管，以及深入瘤體的自身血管逐漸演變為腫瘤血管，即自身血管的腫瘤化。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是誘導腫瘤血管生成，特異性較高的促血管生成因子，能促進內皮細胞增殖［34］。因此，VEGF是抗腫瘤血管生成藥物治療的重要靶點。許多中藥可以通過抑制血清VEGF的表達，抑制肝癌血管的形成，減少癌細胞的增殖。曹洛云等［35］發現山豆根生物堿與環磷酰胺通過上調腫瘤組織中PTEN的表達量，抑制VEGF、PI3K表達量，緩解RIP3的積累，抑制AKT的持續活化，從而抑制腫瘤。孫海濤等［36］發現鱉甲煎丸藥物血清可以降低肝癌細胞HepG2中β-catenin表達水平，下調磷酸化GSK-3β表達水平，明顯抑制CD44v6、VEGF的表達，從而抑制肝癌細胞的生長、黏附及轉移。廖柳等［37］發現蜈蚣提取物主要通過降低STAT3磷酸化調控STAT3相關信號通路的過度活化，從而降低下游靶基因MMP-2、VEGF的表達，抑制人肝癌細胞的增殖及轉移侵襲能力。

中醫藥作為中國傳統醫學的精髓所在，一直以來在抗腫瘤領域中發揮著舉足輕重的作用，中醫藥治療肝癌作為腫瘤多學科協作綜合治療模式中重要角色，未來與西醫治療相結合將是大勢所趨。