中醫(yī)藥從腦論治骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制研究進(jìn)展

朱璐 吳文忠 陳銘 許華寧 劉靜 朱澤荃 徐道明

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)的發(fā)生、發(fā)展是神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、生殖、肌肉骨骼等多個系統(tǒng)綜合作用的結(jié)果[2]，主要特征為骨量減少、骨微觀結(jié)構(gòu)退化、骨脆性增加易發(fā)骨折，疼痛、腰膝酸軟、脊柱變形等癥狀的出現(xiàn)嚴(yán)重影響OP患者的運動功能、日常生活、心理狀態(tài)。我國65歲以上人群中OP患病率達(dá)到32%，且治療周期長、見效緩慢，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，據(jù)估計我國2020年用于OP髖部骨折的醫(yī)療費用高達(dá)850億元，因此OP的防治問題日益受到重視[3]。近年來的臨床實踐和實驗研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥防治OP除了能延緩骨質(zhì)流失，對其癥狀的改善、生存質(zhì)量的提高也有著獨特的優(yōu)勢，而中醫(yī)藥療法調(diào)節(jié)骨代謝、緩解疼痛、調(diào)節(jié)平衡功能等作用的發(fā)揮與腦高級功能密切相關(guān)。大腦作為中樞神經(jīng)最復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，為生命活動提供物質(zhì)基礎(chǔ)，機(jī)體內(nèi)外平衡、疼痛信號的傳導(dǎo)與平衡功能的改善都離不開中樞調(diào)控。另外下丘腦是調(diào)節(jié)內(nèi)分泌活動的中樞，通過分泌下丘腦激素調(diào)節(jié)垂體前葉激素的分泌對骨代謝通路亦有重要影響[4]。故本文擬從腦高級功能的角度分析中醫(yī)藥療法如何多靶點、多維度防治OP。

1 腦與骨質(zhì)疏松癥關(guān)系的理論溯源

OP與祖國醫(yī)學(xué)中的“骨痿”表現(xiàn)相似。骨痿[5]之名首見于《素問·痿論》：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”。骨痿病位雖在骨，然腎虛髓減是骨痿發(fā)病的基本病機(jī)。從物質(zhì)基礎(chǔ)來看，腎為先天之本，為人體生命代謝提供原動力，腎藏精化髓，髓為骨之充，髓足則骨強(qiáng)。《素問·陰陽應(yīng)象大論》指出“腎精生髓，髓通于腦”，腦為諸髓之主，清陽所居之處，髓中至精之物皆上貫于腦，腦髓對腎髓盈虧亦有調(diào)控作用。隨著明清命門學(xué)說的發(fā)展，醫(yī)家遣方用藥的實踐中也逐漸重視腎腦相關(guān)理論。另外經(jīng)脈絡(luò)屬也強(qiáng)調(diào)了腦與腎之間的緊密聯(lián)系，“督脈者，起于少腹以下骨中央…貫脊屬腎”“與太陽起于目內(nèi)眥，上額交巔上，入絡(luò)腦，還出別下項，循肩膊內(nèi)，夾脊抵腰中，入循膂，絡(luò)腎…”。督脈在尾骨端與足少陰腎經(jīng)、足太陽膀胱經(jīng)的脈氣會合，貫脊，屬腎，其分支與足太陽之正經(jīng)從巔頂入絡(luò)腦，下行后絡(luò)腎，腦通過督脈、膀胱經(jīng)的經(jīng)絡(luò)循行與腎緊密相連發(fā)揮整體調(diào)控作用。骨痿為病以臟腑虧損為前提對全身氣血運行亦有重要影響，氣能行血，血能載氣，氣血虧虛日久易形成血瘀，瘀血阻絡(luò)則會產(chǎn)生筋骨疼痛影響整體協(xié)調(diào)功能。腦作為元神之府主宰生命活動，其散動覺之氣于筋達(dá)于百節(jié)，又是精神意識活動的樞紐，對人體情緒的改善、意念的提升起調(diào)攝作用。基于以上對OP中醫(yī)病因病機(jī)的梳理，以及對藏象理論、經(jīng)絡(luò)歸屬的闡釋來看，腦功能作用的發(fā)揮對骨痿的防治有重要價值。

2 中醫(yī)藥從腦防治骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制探討

2.1 調(diào)控下丘腦-腎-骨系統(tǒng)影響骨代謝

中藥補(bǔ)腎強(qiáng)骨，填精益髓，療效確切。《太平惠民和劑局方》中記載的青娥丸、《醫(yī)方集解》中的二至丸以及《景岳全書》中的左歸丸和右歸丸等均為補(bǔ)腎壯骨的代表方。雌激素的低表達(dá)是OP發(fā)生的重要原因，較以往研究而言，中醫(yī)藥的研究重點已從單純促進(jìn)雌激素表達(dá)，過渡到與之緊密相關(guān)的靶腺軸。大量實驗證實補(bǔ)腎中藥參與下丘腦-垂體-靶腺軸不同環(huán)節(jié)、不同層面的功能調(diào)控，發(fā)揮雌激素樣作用。曲雷鳴等[6]研究鹿茸干預(yù)去卵巢OP模型大鼠，連續(xù)給藥12周后進(jìn)行組間比較，干預(yù)組骨、腎下丘腦TGF-β1、TIEG1mRNA及蛋白表達(dá)水平、骨密度顯著升高(P<0.05)，證實骨的生長發(fā)育與腎精-腦髓-骨髓密切相關(guān)；周強(qiáng)等[7]的實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)左歸丸通過調(diào)控下丘腦G 蛋白偶聯(lián)受體(GPR48)、c AMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)蛋白含量的表達(dá)影響骨形成蛋白-9的含量改善骨代謝。易仲媛等[8]觀察壯骨止痛方對骨質(zhì)疏松大鼠下丘腦瘦素及其受體的影響，給藥13周后，模型組瘦素長型受體(OB-Rb)表達(dá)、骨密度明顯降低，干預(yù)組顯著增加，進(jìn)一步證實補(bǔ)腎壯骨中藥增強(qiáng)瘦素中樞調(diào)節(jié)骨代謝的作用。腎腦經(jīng)脈絡(luò)屬的理論也為針灸學(xué)者研究OP的骨代謝中樞調(diào)控通路提供了思路。肖麗等[9]通過針刺腎俞、足三里等干預(yù)去卵巢模型大鼠，結(jié)果顯示針刺可通過干預(yù)瘦素介導(dǎo)的中樞性抗骨生成效應(yīng)，阻止瘦素抑制骨形成；秦瑋等[10]證實針刺干預(yù)OP模型大鼠可影響下丘腦骨形成蛋白BMP-2、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白Smad1/5 的表達(dá)水平達(dá)到補(bǔ)腎健骨的目的；李曉康[11]研究針刺干預(yù)損毀弓狀核大鼠后，發(fā)現(xiàn)針刺防治OP需下丘腦弓狀核參與，推測弓狀核有廣泛的傳入纖維聯(lián)系，針刺信息傳入纖維傳入弓狀核，經(jīng)過“中轉(zhuǎn)站”作用通過下丘腦-腎-骨系統(tǒng)調(diào)節(jié)骨代謝。下丘腦-垂體-靶腺軸是多個直接作用和反饋調(diào)節(jié)的復(fù)雜集合，目前的基礎(chǔ)實驗證實補(bǔ)腎方藥和針刺療法對下丘腦組織的細(xì)胞因子、多種生長因子及其信號傳導(dǎo)通路有調(diào)節(jié)作用，這為中醫(yī)藥療法從下丘腦-腎-骨系統(tǒng)防治OP提供了科學(xué)證據(jù)。

2.2 緩解骨質(zhì)疏松性疼痛

骨骼內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)的破壞對分布于骨膜、骨小梁、骨皮質(zhì)感覺神經(jīng)的反復(fù)刺激是引起OP性疼痛的重要原因，70 %～80 %的OP患者腰背痛明顯，嚴(yán)重影響日常生活和工作，故緩解疼痛是大多數(shù)患者就診的首要原因之一[12]。抗OP藥物中降鈣素類能明顯緩解OP性疼痛，但研究[1]發(fā)現(xiàn)其有增加腫瘤風(fēng)險的可能，故臨床推薦服用時間一般不超過3個月。在中醫(yī)藥防治OP的臨床研究中，針灸在鎮(zhèn)痛方面的報道多于提高骨密度的報道。基于督脈、膀胱經(jīng)“上額絡(luò)腦”“下項絡(luò)腎”的經(jīng)絡(luò)屬性，針刺多選用此二經(jīng)穴位，可使經(jīng)脈氣血順暢溝通于腎腦之間，發(fā)揮腦主導(dǎo)人體感覺的基本功能。一項Meta分析[13]證實了單純針刺的鎮(zhèn)痛作用與西藥效果相當(dāng)[SMD=-0.90,95%CI(-1.87，0.08)，P=0.07]，而針刺聯(lián)合西藥組鎮(zhèn)痛優(yōu)勢明顯。既往研究[14-16]發(fā)現(xiàn)針刺鎮(zhèn)痛與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的丘腦、脊髓、腦干、皮層等密切相關(guān)，同時還有多種神經(jīng)遞質(zhì)參與針刺鎮(zhèn)痛的過程。針刺也可減少體內(nèi)5-羥色胺、緩激肽等內(nèi)源性致痛物質(zhì)的產(chǎn)生，從而緩解OP患者的肢體疼痛。另外《玉龍歌》記載：“腎弱腰痛不可當(dāng)，施為行止甚非常，若知腎俞二穴處，艾火頻加體自康”，明確提出灸法對腎虛腰痛有改善作用。田阡陌等[17]對艾灸治療OP患者腰背疼痛的系統(tǒng)評價也證實了這一觀點。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)[18-19]角度來說，艾灸同樣會影響疼痛信號的外周傳入途徑、脊髓內(nèi)傳導(dǎo)途徑及信號在中樞的整合，可較好地改善因OP引起的骨痛。本團(tuán)隊在前期研究中持續(xù)4周運用雷火灸干預(yù)OP慢性腰背痛，并通過功能磁共振觀察患者大腦局部皮層興奮性水平及與疼痛癥狀改善的相關(guān)性。結(jié)果顯示，雷火灸治療能夠通過抑制患者疼痛認(rèn)知及情緒表達(dá)相關(guān)皮層的活動來改善慢性疼痛癥狀，提高生活質(zhì)量。

2.3 改善平衡，預(yù)防跌倒

中醫(yī)傳統(tǒng)功法為藥物治療的補(bǔ)充療法，因其簡便、副作用小、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)輕等優(yōu)點日益受到重視。先秦時期的《呂氏春秋·盡數(shù)篇》記載:“形不動則精不流，精不流則氣郁，處足則為痿”，說明適度運動對OP的防治有重要意義。太極拳[20-21]以陰陽辯證理念為核心，結(jié)合易學(xué)、經(jīng)絡(luò)學(xué)、導(dǎo)引術(shù)、吐納術(shù)，長期進(jìn)行太極拳鍛煉能增加下肢力量，改善平衡能力，提高反應(yīng)的靈敏度，進(jìn)而防治OP；五禽戲[22]主要模仿五禽姿勢，講求精神內(nèi)守，增強(qiáng)意念的控制力，以腰部為樞紐，帶動四肢脊柱的活動，從而牽拉關(guān)節(jié)韌帶肌肉，達(dá)到疏經(jīng)通絡(luò)滑利關(guān)節(jié)的功效；八段錦[23]動作緩慢，活動頻率較小，與意念呼吸有機(jī)結(jié)合，可以很好調(diào)節(jié)負(fù)性情緒，具有強(qiáng)身健體利骨骼的功效。中國傳統(tǒng)功法雖形式多樣，但均以調(diào)神為前提，意隨身動，剛?cè)岵?jì)，調(diào)和全身陰陽。一項對傳統(tǒng)功法防治OP效果的系統(tǒng)性評價[24]發(fā)現(xiàn)，運用Berg平衡量表和TUGT作為觀察指標(biāo)，通過傳統(tǒng)功法的訓(xùn)練，患者Berg結(jié)果明顯增高[WMD=2.43,95%CI(1.46,3.41),P<0.001]，TUGT時間顯著減少[WMD=-0.59,95%CI(-0.92,-0.26),P=0.001]。從西醫(yī)學(xué)角度[25]來看，調(diào)神就是以大腦的功能活動為主導(dǎo),與呼吸、心跳、經(jīng)穴“能量共振”從而傳遞信息調(diào)控軀體組織器官的生理功能。通過功法鍛煉，中樞系統(tǒng)的興奮和抑制更加集中，不斷改善人體前庭系統(tǒng)的耐力，從而調(diào)節(jié)軀體均衡性和靈活性，減少跌倒風(fēng)險。

3 小結(jié)

近年來，中醫(yī)藥內(nèi)治、外治療法防治OP的研究日益增多，以腎精化生腦髓為基礎(chǔ)進(jìn)行探討對OP的臨床實踐有重要指導(dǎo)意義。腦項居百體之首，為五官四司所賴，以攝四肢，為運動、知覺之德。中醫(yī)藥療法對腦功能的多靶點調(diào)節(jié)作用相較于西藥而言，對OP的發(fā)生、發(fā)展以及防護(hù)有獨特的優(yōu)勢。在骨量減少和OP初期，中醫(yī)藥療法可以通過影響下丘腦-垂體-靶腺軸的信號通路，發(fā)揮雌激素樣作用，增強(qiáng)骨組織雌激素受體的數(shù)量及敏感性，調(diào)節(jié)骨代謝，并可通過整體調(diào)神作用改善中樞前庭系統(tǒng)，調(diào)節(jié)平衡功能。在骨質(zhì)流失嚴(yán)重，出現(xiàn)疼痛、脊柱變形等影響患者日常活動的病情進(jìn)展階段，既要根據(jù)個體化差異審慎選擇西藥治療，又要配合中醫(yī)藥療法辨證論治緩解軀體癥狀，預(yù)防骨折，提高生活質(zhì)量。目前中醫(yī)藥對OP的中樞調(diào)節(jié)機(jī)制研究尚處于初步階段，雖然可以證實從腦論治OP的科學(xué)性，但單一組織、細(xì)胞和靶點的變化不能體現(xiàn)中醫(yī)藥療法的整體性，組方的復(fù)雜性和穴位選擇的多樣性也為機(jī)制研究增加了難度，不同療法對腦高級功能的影響還需開展更多的實驗去深入探索。