冠心病介入治療相關造影劑腎病防治的研究進展

林曉強，吳志福，王綱，詹源勝

廣西北海市人民醫院心內科，廣西北海 536000

當前，伴隨冠狀動脈介入技術在多種疾病診治中的廣泛應用，使得造影劑腎病患病人數呈現出逐漸增多趨勢。據數據統計得知，我國每年行冠狀動脈介入手術病人數達70 多萬例[1]，包含經皮冠狀動脈介入（PCI）及冠狀動脈造影治療，其中，多數患者均有誘發造影劑腎損傷的危險因素。另有研究指出，造影劑腎病（CIN）在具體的患病率上，高達30%，并且其中多數患者在病程上，存在著明顯的自限性[2]；還需要指出的是，其腎功能會有不同程度的急性損傷，但通常情況下，在10 d 內便能自行恢復至正常；如果未能及時治療，任憑其發展，那么輕者會造成整體住院時間的增加，并且誘發腎臟、心血管類疾病，重者可致死亡。所以，積極采取安全、有效的解決措施，預防此病發生、發展，最大程度減少高危患者不良事件的發生，已經成為研究心血管介入診療并發癥防治的重、熱點[3]。該文以造影劑腎病為研究對象，深入剖析冠心病介入治療過程中已出現的危險因素，剖析其病理生理機制，總結防治進展，現對此綜述如下。

1 造影劑腎病概述

有研究圍繞造影劑腎病，對其概念下了定義，即在使用造影劑之后的48～72 h 內，經機體指標檢測，發現血清肌酐水平升至0.5 mg/dl（相比于基線），或者是相對值升高幅度達到25%[3]。最新研究根據使用造影劑所引起的急性腎損傷狀況，對造影劑腎病進行定義，即在使用造影劑后的48 h 內，血清肌酐水平相比于基線值，高0.3 mg/dl，或者是在使用后7 d 內血清肌酐水平較之基線值，升高幅度達50%，再或者尿量＜0.5 mL/（kg·h）的時間≥6 h。

2 誘發造影劑腎病的主要危險因素

（1）手術操作。有報道指出，在急診冠狀動脈介入術后，患者發生造影劑腎病的概率較之非急診手術，要明顯偏高，但在介入路徑上，經股動脈或者橈動脈對該病發病所產生的影響，仍難以明確，且存在較大爭議[4]。（2）造影劑。有研究指出，伴隨造影劑在具體用量上的持續增加，其損傷腎功能的程度，同樣呈現出隨之而增加的情況[5]。有報道認為，使用造影劑的具體劑量與肌酐清除率之間的比值＞3.7 是引起CIN 的重要誘因[6]。現階段，可將造影劑劃分為3 種類型：①離子或非離子；②單體或二聚體型；③滲透壓。針對離子-單體型來分析，其實為比較經典的造影劑，在不同類型中，其實為高滲型，一般用作諸如輸尿管-膀胱造影術等非血管造影；而對于非離子-單體型、離子-二聚體型都屬低滲型，但其滲透壓較之血漿滲透壓，仍高出2～3 倍，其中最具代表性的便是碘海醇。對于非離子-二聚體型來分析，從根本上來講，其屬等滲型，在滲透壓方面，其血漿比較接近。基于理論層面來講，相比于其他類型，等滲造影劑對腎臟所造成的損傷更輕，但有學者據證實，滲造影劑在誘發CIN 的概率方面，與低滲造影劑并無明顯差異[7]。因此，需要加大此領域的深層次研究，確切了解高、低滲型造影劑對CIN 發生所產生的影響。（3）患者因素。有學者指出，在諸如高血壓、糖尿病、代謝綜合征、老年、化療、移植等因素中，最常見且最典型的危險因素為慢性腎臟疾病[8]。

3 病理生理機制

3.1 腎小管缺氧、缺血損傷

當前，基于CIN 具體的病理生理學而言，其在發病機制上，尚未明了。當人體處于休息狀態時，在心輸出量中，大約有25%至腎臟[9]，且其中多數被輸送到皮質層，抑制髓質血循環，而髓質所存在的低氧損傷，是誘發CIN 中，發揮整個關鍵性作用。有報道指出，在髓質中，髓袢升支粗段（外髓質層亨氏袢）對缺氧最為敏感，此段的主動重吸收功能，存在著比較大的耗氧量，但其與直小血管之間有著較遠距離，因而存在攝氧不足的情況，有著最為嚴重的線粒體損傷以及細胞缺氧狀況[10]。主要表現在如下方面：①造影劑的使用，會使腎血流在具體的黏滯度上出現大幅增加，并且在此影響與驅使下，腎小管的間質壓力也會隨之而增加，最終會對腎髓質循環造成抑制與影響；②針對造影劑所對應的滲透壓而言，通常情況下，與腎小管重吸收負荷之間，存在著緊密的正相關，因而會增加其需氧量。

3.2 氧化應激損傷

如果腎臟始終處在一種缺血、缺氧狀態，此時，便會導致細胞組織的大量壞死，而且在此過程中，還會有許多內源性致炎因子借此而被不斷釋放，在此作用下，無菌性炎性信號通路會被激活，反之又使氧化應激反應以及重髓質缺血缺氧情況加重，從而造成比較嚴重且持久的惡性循環，此乃造影劑引起一過性損傷后，機體發生病情持續進展，或者是不斷惡化的最常見的病理機制[11]。

3.3 造影劑所具有的直接毒性作用

針對碘造影劑來將，其自身帶有一定的細胞毒性作用，會對腎血管內皮細胞造成直接性損傷，而且還會損傷到上皮細胞（腎小管）；此外，對于腎小管而言，其濃縮作用，會使上皮細胞的毒性更重，增加黏稠度，阻塞腎小管[12]。此些細胞毒性作用機制包含細胞增殖障礙、DNA 斷裂、細胞凋亡、細胞外鈣離子減少及細胞增殖障礙等。

4 早期損傷標志物分析

通常來分析，如果所出現的病變呈現持續進展，并且已損害到機體的腎小球，那么此時的血肌酐水平會出現大幅度的升高，所以，此指標較難比較準確且全面地將早期腎小管的當前實際損傷情況給反映出來，因此，許多新的腎臟早期損傷標志物成為臨床研究的重心，包含肝臟型脂肪酸結合蛋白、腎損傷因子-1、中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白、肝臟型脂肪酸結合蛋白、腎損傷因子-1 等。因CIN 有著比較多樣的病理機制。現階段，血肌酐仍然使對腎功能損傷情況進行評估的金標準。

5 防治進展

5.1 造影劑用量與種類

有報道指出，在冠狀動脈介入術中，可選低滲型或者等滲型造影劑，而且還可根據現實需要，將造影劑用量控制在＜4 mL/kg，或者是造影劑用量/肌酐清除率比＜3.7[13]。在手術開始前，需要預估整個手術的復雜性，操作者應有豐富經驗，而且還需采用先進的造影劑自動注射裝置，這些對于造影劑用量控制，有著積極作用。若需要二次或多次進行冠狀動脈造影，那么需要在48 h后再行此操作。在冠狀動脈造影時，尤其是心室造影，所以，在實際操作中，通常會用到許多的造影劑；至此，有學者指出，可以選擇其他診療手段把它替代掉，盡量不進行心臟造影[19]。

5.2 充分水化

當前，針對圍術期充分水化來分析，其已成為當前對造影劑腎病進行有效預防的最直接、有效的操作方法，特別是術前水化。針對經危險分層證實為低危的患者，可采用口服水化的方式來加以預防；而對于中高危患者，可先對有無開展冠狀動脈介入術可行性展開深層次權衡，而針對靜脈水化來講，其作為最為合適的操作方式。較之濃度為0.9%的生理鹽水，濃度為1.26%的碳酸氫鈉效果更好，原因在于碳酸氫鈉自身便是一種高效的活性氧清除劑，其能夠把尿液以一種合理方式向堿性液體轉化，而且氯分子（具有血管收縮特性）缺乏，因而預防效果更為突出。據相關研究證實，針對被明確診斷為腎功能不全的患者中，如果選用碳酸氫鈉實施有目的性水化操作，那么有助于降低CIN 的發生（95%CI 為0.46～0.95，優勢比為0.66，P＜0.05），但在減少病死率、透析率方面，其效果并不理想，因而難以達到改善患者預后的目的[14]。現階段，從既有臨床試驗文獻當中，對于碳酸氫鈉與生理鹽水這兩種而言，仍然難以明確哪一種有著更好的優勢。

5.3 N-乙酰半胱氨酸

針對N-乙酰半胱氨酸來分析，其主要有兩大作用，其一為血管舒張，其二是抗氧化。有報道指出，采用N-乙酰半胱氨酸能夠顯著降低CIN 發病率，降幅可以達到50%[15]；另有研究指出，N-乙酰半胱氨酸有著甚微的腎臟保護作用[16]。有學者以106 項（2018 年）相關研究結果當作實施研究的對象，然后實施有目的性、針對性的薈萃分析，從中證實，在治療輔助下（靜脈生理鹽水水化），與N-乙酰半胱氨酸或者他汀類藥物相聯合，是對冠狀動脈介入術后CIN 發生加以預防的最有效方法[17]。如有報道強調，在對N-乙酰半胱氨酸進行實際使用時，如果選用的是600 mg2/d，那么相比于1 200 mg2/d，并沒有較大程度的差異[18]，但另有研究指出，采用高劑量的N-乙酰半胱氨酸，其誘發CIN 的概率較低劑量組，要明顯偏低[19-20]。據最新修訂的歐洲心臟病協會指南中發現，如果單純采用N-乙酰半胱氨酸，無法完全性替代標準水化治療。

5.4 他汀類藥物

針對他汀類藥物來分析，其除了能使氧化應激損傷情況有所減少，而且還能抑制炎癥反應，而且還能改善血管內皮功能。有學者指出，在行冠狀動脈經皮介入術時，若能短期內采用高劑量的他汀類藥物，可達到降低CIN 發生的目的[21]。另有報道指出，分別在手術前2 d與術后3 d 采用10 mg 瑞舒伐他汀進行治療，并與對照組作對比，結果發現，前者能夠有效降低2～3 期慢性腎病及糖尿病患者的CIN 發生[22]。

5.5 維生素C

維生素C 不僅有保護腎臟的作用，而且還有抗氧化的作用，但其在預防冠狀動脈介入術后CIN 方面，仍然沒有準確定論。有報道經多項目薈萃分析得知，維生素C 在預防CIN 方面，效果并不理想，而靜脈水化治療與N-乙酰半胱氨酸相聯合，可有效降低CIN 的發生[23]。

5.6 血液透析與造影劑清除分析

針對造影劑而言，其多經腎小球濾過而實現外排，通過血液透析干預，能夠清除大部分造影劑，有研究指出，一般情況下，造影劑清除率能夠達到60%～90%[24]，但需說明的是，針對行冠狀動脈介入手術治療的慢性腎臟病患者，禁止行血液透析治療，另外，也不建議行血液過濾。

5.7 歐洲心臟病協會血運重建指南（2018 年）當中所給出的冠狀動脈介入術后造影劑腎病防治建議

5.7.1 Ⅰ類推薦 ①對全部實施冠狀動脈造影的患者，在其圍手術期，開展有針對性且規范的危險分層。需要指出的是，不管是Gao 評分、Mehran 評分，還是ACEF/AGEF 評分、Chen 評分，再或者是GRACE 評分，對于遠期不良心血管事件的發生、透析事件發生率、住院病死率以及CIN 發生率，預測價值均比較突出。②針對全部實施冠狀動脈造影的患者，進行充分水化[25]。常用的水化方案為：在手術開始前，采用生理鹽水[1～1.5 mL/（kg·h）]進行12 h 的水化，而在完成手術后，水化到24 h；針對心力衰竭患者來分析，如果其存在容量限制，在手術前，可采用生理鹽水進行為期1 h 的水化3 mL/（kg·h），而在手術后，則開展為期6 h 的水化1 mL/（kg·h）[26]。③對造影劑的用量進行有效控制。通常情況下，可將造影劑的用量/GFR＜3.7，需要強調的是，無論是在預估冠狀動脈介入術的復雜性上，還是讓有經驗的術者來進行操作，對于造影劑使用量的減少，均有積極意義。

5.7.2 Ⅱ類推薦 ①針對沒有使用他汀治療的患者，在手術開始前，采用高劑量他汀進行治療。在造影開始前至少24 h 內，大劑量使用瑞舒伐他汀（40/20 mg），或者是給予80 mg 阿托伐他汀。②針對慢性腎臟病患者，如果在具體的造影劑用量上，超過100 mL，此時，可采用生理鹽水[1 mL/（kg·h）]，在手術開始前，進行水化，時間為12 h，而在手術后，則需要水化24 h[0.5 mL/（kg·h）][26]。③針對心力衰竭或者嚴重慢性腎病者，如果標準水化治療難以獲得理想效果，可選擇呋塞米與水化相聯合的方式來治療。④針對嚴重慢性腎病者，可在手術開始前6 h，進行預防性超濾，將液體置換率維持在1 L/h，并且還需要保證總液體量沒有丟失，另外，采用生理鹽水進行靜脈水化，直到手術后24 h。

6 小結

綜上所述，隨著冠狀動脈介入技術的持續發展與成熟，許多患者從中獲得較好的治療效果，但在治療期間，部分患者經常會出現一些并發癥，而CIN 便為其一，且經常會出現被醫生低估的情況；對于那些高危人群當中的CIN，如果未能得到及時控制，那么容易進展成持續性或者慢性的腎損害，從而造成患者住院時間的延長，引發各種嚴重的心血管事件，從而增加患者的病死率。現階段，有效防治措施并不多，上文所提到的諸如水化方案的優化、腎臟保護藥物干預及調節造影劑用量、選擇合適種類等方法，仍需進行多中心、大樣本驗證。但隨著醫療技術水平的不斷提升，有效防治診斷將會越發增多。