影像組學(xué)在卵巢癌中的研究進(jìn)展

任 靜，何泳藍(lán)，薛華丹

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院放射科,北京 100730)

卵巢癌是常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，最新腫瘤預(yù)測報(bào)告[1]顯示，2020年美國卵巢癌新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)分別占女性生殖系統(tǒng)腫瘤的第二位和第一位；我國卵巢癌死亡率亦呈逐年增長趨勢[2]。卵巢癌是由多種不同組織學(xué)亞型組成的異質(zhì)性疾病，不同亞型之間，診斷、治療反應(yīng)和疾病轉(zhuǎn)歸等各有差異。傳統(tǒng)影像學(xué)檢查僅能解釋圖像的宏觀特征，不能滿足臨床對(duì)卵巢癌診療過程中預(yù)測性信息的需求。影像組學(xué)對(duì)卵巢癌診斷、分型、預(yù)后和復(fù)發(fā)預(yù)測等具有重要意義，可為臨床診療提供更多指導(dǎo)。本研究對(duì)影像組學(xué)在卵巢癌中的應(yīng)用進(jìn)展及發(fā)展方向等進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)在卵巢癌中的應(yīng)用進(jìn)展

1.1 卵巢癌診斷與分型 病理學(xué)將卵巢上皮癌(ovarian epithelial cancer, OEC)分為Ⅰ型和Ⅱ型[3]；臨床需根據(jù)病理學(xué)分型制定治療和隨訪方案，早期鑒別卵巢癌亞型意義重大，但單純依靠CT圖像很難實(shí)現(xiàn)。MRI具有多參數(shù)成像等優(yōu)勢，近年來作為輔助手段用于鑒別診斷[4]。ZHANG等[5]回顧性分析280例臨床診斷卵巢腫瘤患者，其中205例惡性(97例Ⅰ型OEC，80例Ⅱ型OEC，其他28例)、75例良性，分別于軸位MR T1WI、冠狀位MR T2WI、矢狀位MR T2WI及表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)圖像腫瘤最大直徑層面勾畫病灶ROI(包括囊性和實(shí)性成分)，提取其影像組學(xué)特征，建立鑒別卵巢腫瘤良惡性及Ⅰ型與Ⅱ型OEC的影像組學(xué)模型，在交叉驗(yàn)證隊(duì)列(AUC分別為0.974 6和0.859 3)和內(nèi)部獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列(AUC分別為0.967 0和0.822 8)中均表現(xiàn)出良好的診斷效能。

1.2 卵巢癌術(shù)后殘留與患者生存期 術(shù)后有無腫瘤殘余是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵臨床因素。術(shù)前判斷患者可否接受無殘留減瘤術(shù)有助于臨床制定個(gè)體化治療方案，如進(jìn)行先期化學(xué)治療(化療)等[6]。采用影像組學(xué)模型可于術(shù)前預(yù)測術(shù)后腫瘤殘留情況。RIZZO等[7]于101例卵巢癌患者術(shù)前CT軸位門靜脈期圖像上手動(dòng)勾畫病灶ROI，提取516個(gè)影像組學(xué)特征，分析其與手術(shù)殘余腫瘤及術(shù)后12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展情況的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)可根據(jù)代表原發(fā)腫瘤體積小和內(nèi)部均質(zhì)的3組影像組學(xué)特征，包括F2-Shape/Compactness1、F1-GrayLevelCooccurenceMatrix25/0-1InformationMeasureCorr2及F1-GrayLevelCooccurence Matrix25/-333-1InverseVariance預(yù)測術(shù)后腫瘤殘留風(fēng)險(xiǎn)。VARGAS等[8]對(duì)來自單中心的38例高級(jí)別漿液性卵巢癌(high-grade serous ovarian cancer, HGSOC)患者術(shù)前CT圖像進(jìn)行紋理分析，勾畫卵巢癌原發(fā)灶和所有轉(zhuǎn)移灶的ROI，生成兩兩間相似度矩陣，并獲得12個(gè)腫瘤異質(zhì)性紋理特征，分析其與手術(shù)結(jié)果及總生存期的相關(guān)性，結(jié)果顯示術(shù)后腫瘤殘留患者中3個(gè)異質(zhì)性特征值：similarity level cluster shade (SCS)、inter-site similarity level cluster prominence (SCP)、inter-site cluster variance (SCV)升高，且異質(zhì)性特征inter-site similarity entropy (SE)、SCS、SCP值與患者總生存期呈負(fù)相關(guān)。MEIER等[9]效仿此法觀察另88例HGSOC患者，結(jié)果證實(shí)SCP與無進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS,)呈負(fù)相關(guān)。以上均為小樣本研究，并未基于卵巢癌異質(zhì)性紋理特征構(gòu)建模型并加以獨(dú)立驗(yàn)證。

1.3 卵巢癌復(fù)發(fā) 高級(jí)別卵巢癌治療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)25%，患者中位無復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival, RFS,)僅18個(gè)月[1,10]。一項(xiàng)單中心研究[11]根據(jù)手術(shù)時(shí)間按6∶4 比例將94例晚期HGSOC患者分為訓(xùn)練組和驗(yàn)證組，提取治療前增強(qiáng)CT中7個(gè)與3年RFS相關(guān)性最強(qiáng)的影像組學(xué)特征構(gòu)建復(fù)發(fā)預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)其對(duì)訓(xùn)練組(AUC=0.856 7)和驗(yàn)證組(AUC=0.853 3)均有較高預(yù)測效能。WEI等[12]進(jìn)行多中心研究，增加晚期HGSOC患者樣本量(n=142)，并設(shè)置內(nèi)部及獨(dú)立外部驗(yàn)證組，所構(gòu)建的復(fù)發(fā)預(yù)測模型預(yù)測卵巢癌術(shù)后18個(gè)月及3年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確率較高，預(yù)測訓(xùn)練組、內(nèi)部驗(yàn)證組和獨(dú)立外部驗(yàn)證組的準(zhǔn)確率分別為82.4%、77.3%、79.7%及83.4%、82%、70%，并綜合年齡、FIGO分期、術(shù)前和術(shù)后CA125水平、殘余腫瘤等重要臨床指標(biāo)構(gòu)建影像組學(xué)列線圖進(jìn)行相應(yīng)預(yù)測因素評(píng)分，以總評(píng)分結(jié)果預(yù)測HGSOC患者術(shù)后18個(gè)月和3年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 基因突變狀態(tài) 影像組學(xué)亦可用于研究卵巢癌基因突變狀態(tài)。據(jù)報(bào)道[13]，BRCA突變型卵巢癌CT多表現(xiàn)為腹膜呈“圓餅”形種植沉積及腸系膜浸潤等，與術(shù)后腫瘤殘余無明顯相關(guān)；而BRCA野生型卵巢癌具有小網(wǎng)膜囊腹膜種植轉(zhuǎn)移(OR=2.40)和腸系膜浸潤(OR=7.10)特征，與術(shù)后腫瘤殘留具有相關(guān)性。影像組學(xué)研究[9]發(fā)現(xiàn)BRCA突變型HGSOC術(shù)后有無殘余腫瘤患者之間門靜脈期CT紋理異質(zhì)性特征值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而BRCA野生型HGSOC術(shù)后有無殘余腫瘤患者之間3種紋理異質(zhì)性特征(SE、SCV、SCP)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039、0.006、0.020)，由此證實(shí)卵巢癌患者基因遺傳特征、影像學(xué)特征及臨床結(jié)果之間存在關(guān)聯(lián)。

1.5 分子生物機(jī)制 影像組學(xué)模型可作為卵巢癌的生物學(xué)標(biāo)志物反映其臨床特征和分子生物機(jī)制。既往研究[14-15]表明，間質(zhì)型HGSOC傾向于預(yù)后更差。LU等[16]觀察來自多中心的364例OEC，針對(duì)術(shù)前CT勾畫原發(fā)病灶ROI(包括囊性和實(shí)性成分)，提取、篩選其影像組學(xué)特征，構(gòu)建與預(yù)后相關(guān)的影像組學(xué)模型“RPV” (radiomic prognostic vector，RPV)，并從基因、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和組織學(xué)角度分析“RPV”作為卵巢癌生物學(xué)標(biāo)志物的價(jià)值；結(jié)果顯示臨床特征方面，RPV值在化療耐藥組與敏感組(P<0.01)、不同無進(jìn)展生存期組(P<0.01)及術(shù)后有無殘留組(P=0.03)之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；分子生物學(xué)機(jī)制方面，RPV值與腫瘤微環(huán)境的基質(zhì)表型和DNA損傷反應(yīng)(DNA damage response, DDR)密切相關(guān)；在轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征方面，RPV值與卵巢癌分子亞型無明顯相關(guān)。上述研究表明，影像組學(xué)特征可指導(dǎo)臨床選擇治療手段，如低RPV值卵巢癌患者DDR顯著激活，可能受益于DDR抑制劑和免疫治療[17]。

2 影像組學(xué)卵巢癌研究發(fā)展方向

建立具有預(yù)測價(jià)值的影像組學(xué)模型步驟包括圖像獲取和處理、圖像分割、圖像特征提取和選擇及以統(tǒng)計(jì)分析建立數(shù)學(xué)模型并驗(yàn)證[18]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦卵巢癌術(shù)前分期以增強(qiáng)CT為基礎(chǔ)。增強(qiáng)CT檢查成本較低、臨床常規(guī)應(yīng)用、數(shù)據(jù)易獲取，使得目前卵巢癌影像組學(xué)研究主要于CT圖像中提取特征，而MRI主要用于判斷卵巢腫瘤性質(zhì)和評(píng)估手術(shù)難以切除腫瘤。隨著影像組學(xué)的發(fā)展，未來基于MRI的影像組學(xué)在卵巢癌中的應(yīng)用價(jià)值將有所改變。

影像組學(xué)在卵巢癌領(lǐng)域的研究尚處初步階段，納入研究的卵巢癌病理類型主要為HGSOC，是最主要(占EOC的70%)和致死率最高的組織學(xué)亞型，研究價(jià)值較高；其他亞型如惡性生殖細(xì)胞瘤等發(fā)病率雖不高，但惡性程度高、轉(zhuǎn)移早、復(fù)發(fā)快，有待影像組學(xué)研究提出新的診療思路。

關(guān)于圖像分割方式，因卵巢癌具有生長迅速、成分多變和易轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，現(xiàn)有研究均由具有婦科疾病影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師手動(dòng)分割圖像，以確保ROI獲取的準(zhǔn)確性，不僅耗時(shí)、費(fèi)力，且存在觀察者間差異，影響影像組學(xué)特征，有待開發(fā)自動(dòng)化和變異度小的分割方式。

提取和篩選特征是影像組學(xué)研究的關(guān)鍵步驟，特征質(zhì)量是影像組學(xué)研究最核心的因素，可通過可重復(fù)性和再現(xiàn)性加以評(píng)價(jià)。通過在相同或基本相同條件下重新測試分析，可評(píng)估于短時(shí)間(數(shù)分鐘到數(shù)日)內(nèi)取自同一患者相同病灶的影像組學(xué)特征的可重復(fù)性；對(duì)采用不同測量系統(tǒng)或參數(shù)提取的影像學(xué)特征的結(jié)果進(jìn)行比較[19]，可評(píng)價(jià)其再現(xiàn)性。目前卵巢癌影像組學(xué)特征可重復(fù)性和再現(xiàn)性相關(guān)研究[7]較少。建立影像組學(xué)模型后，首先進(jìn)行內(nèi)部交叉驗(yàn)證，但要獲得更可靠的擬合估計(jì)，需進(jìn)行獨(dú)立的外部隊(duì)列驗(yàn)證。設(shè)計(jì)和實(shí)施研究應(yīng)注重標(biāo)準(zhǔn)化，增加各研究之間的可比性，以利于數(shù)據(jù)累積和驗(yàn)證[20]。

3 小結(jié)

影像組學(xué)為非侵入性手段，結(jié)合分子生物學(xué)、病理學(xué)和臨床信息等，可為卵巢癌臨床診療和隨訪提供更多有效信息，且從基因遺傳學(xué)和腫瘤生物學(xué)角度進(jìn)一步解釋卵巢癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，在卵巢癌精準(zhǔn)化治療中具有巨大潛力。應(yīng)致力于制定影像組學(xué)研究有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化指南，提高研究質(zhì)量，增強(qiáng)各獨(dú)立研究間的聯(lián)系和數(shù)據(jù)共享，使影像組學(xué)研究未來在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮更大潛能，為精準(zhǔn)醫(yī)療提供更有力的支持。