PET/CT用于腎細胞癌進展

趙妍妍，劉 萌

(北京大學第一醫院核醫學科，北京 100034)

腎癌發病率約占所有惡性腫瘤的4%～5%，且呈上升趨勢；其中腎細胞癌(renal cell carcinoma， RCC)約占90%[1]。腎透明細胞癌(clear cell renal cell carcinoma， ccRCC)是RCC的最主要病理類型，約占75%；腎乳頭狀細胞癌(papillary renal cell carcinoma， pRCC)居第二位，約占15%[2]。PET/CT已廣泛用于臨床鑒別良惡性腫瘤、腫瘤分級分期、監測療效及判斷預后等[3]。PET顯像有助于評估病灶的分子生物學特性，CT則能清晰顯示病灶及周圍結構。本文對PET/CT在RCC中的應用進展進行綜述。

1 18F-FDG PET/CT應用于RCC

18F-FDG是臨床中最常用的PET顯像劑。作為葡萄糖類似物，18F-FDG通過細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白進入細胞，因無法參與進一步生化反應而滯留在細胞中，顯像設備可顯示其在體內或病灶中的分布情況。18F-FDG PET/CT最常用的半定量指標是最大標準攝取值(maximum standard uptake value， SUVmax)，其他包括代謝腫瘤體積(metabolic tumor volume， MTV)和病灶糖酵解總量(total lesion glycolysis， TLG)等。

1.1 診斷原發性RCC 部分RCC腫瘤細胞自身葡萄糖代謝程度較低，且18F-FDG經腎臟代謝，在一定程度上影響了腎臟病變組織與正常組織的對比度，導致18F-FDG PET/CT對原發性RCC的診斷價值不高。18F-FDG PET/CT對低代謝、等密度病灶敏感度有限，必要時需通過增強CT明確病灶位置。WANG等[4]的薈萃分析顯示，18F-FDG PET/CT檢測和定性診斷原發腎臟病變的敏感度僅62%。現有國際及國內指南均不推薦采用18F-FDG PET/CT診斷原發性RCC[5]。另一方面，原發性RCC患者腎靜脈或下腔靜脈栓子發生率較高，易致靜脈血栓栓塞或形成瘤栓，SUVmax有助于鑒別良惡性栓子[6]，為選擇手術及術后管理方式提供依據。

1.2 RCC病理分級 RCC病理分級(Fuhrman分級)與預后密切相關。NODA等[7]觀察18F-FDG PET/CT顯像參數包括腫瘤標準攝取值(standard uptake value， SUV)、SUVmax與腫瘤肝臟標準攝取值比(tumour-to-liver standard uptake value ratio， TLR)等與Fuhrman分級的相關性，發現TLR是預測RCC病理分級(Fuhrman分級)的有效指標。

2012年國際泌尿病理學會(International Society of Urological Pathology， ISUP)共識會議指出，相比Fuhrman分級，ISUP分級與預后的相關性更強。2016年WHO將這一新的病理分級納入泌尿和男性生殖系統腫瘤分級標準[8]，簡稱WHO/ISUP分級。相關研究[9]證實，增強CT及MRI參數與WHO/ISUP分級存在相關性。本課題組最新研究[10]表明，根據18F-FDG PET/CT顯像發現TLR升高(>1.63)和存在瘤栓可有效預測高WHO/ISUP分級ccRCC。

1.3 判斷RCC轉移及復發 原發性RCC最常見轉移部位包括肺(45%)、骨(30%)、局部淋巴結(22%)、肝臟(20%)、腎上腺(9%)及大腦(8%)[11]。18F-FDG PET/CT是判斷RCC轉移及復發的有效影像學方法之一，尤其適用于增強CT診斷不明確的病例。

ALONGI等[12]報道，18F-FDG PET/CT診斷復發性和/或轉移性病變的敏感度和特異度分別為74%和80%。MA等[13]對1 168例RCC進行薈萃分析，發現18F-FDG PET/CT診斷RCC的敏感度為86%，特異度為88%。ELAHMADAWY等[14]發現18F-FDG PET/CT和增強CT診斷RCC局部復發的特異度分別為100%和98.6%，診斷全身遠處轉移分別為99.1%和93.96%；PET/CT診斷局部復發的敏感度為96%，略低于增強CT(100%)；PET/CT診斷淋巴及骨轉移的敏感度均達到100%，診斷肺轉移灶的敏感度僅為80.6%，低于增強CT(100%)。

1.4 預測或監測靶向及免疫治療 通過有效的無創影像學方法預測或監測RCC靶向治療可指導臨床選擇或調整藥物。RCC常用靶向藥物為酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors， TKIS)，通過靶向結合促血管生成受體以抑制腫瘤血管生成，但僅能輕微縮小病灶[15]，提示僅根據病灶大小變化評估療效并不完全準確；可通過18F-FDG PET/CT顯像定性評價TKIS療效，或利用代謝參數SUVmax、TLG及MTV等定量評價TKIS療效[16]。

抗程序性死亡受體1(programmed death-1， PD-1)單克隆抗體(monoclonal antibody， mAb)及抗程序性死亡配體1(programmed death ligand-1， PD-L1)mAb是目前常用的免疫檢查點抑制劑。相關指南[17]已將抗PD-1 mAb(Nivolumab)列為進展期RCC的二線療法。TABEI等[18]觀察9例接受Nivolumab治療的轉移性RCC(metastatic RCC， mRCC)患者(共30個病灶)，分別于基線水平和治療1個月行18F-FDG PET/CT檢查、治療4個月時行CT檢查，回歸分析顯示僅治療1個月后SUVmax升高為預測RCC對Nivolumab治療反應的獨立因素，提示18F-FDG PET/CT可通過測定病灶SUVmax變化而早期、有效評估免疫治療療效。

1.5 預后評估及定期隨訪 KASSEM等[19]對30例RCC根治術后患者進行隨訪，結果顯示18F-FDG PET/CT和增強CT的診斷敏感度、特異度及準確率分別為94.4%和61.1%，100%和91.7%及96.7%和73.3%。PANKOWSKA等[20]觀察進展期RCC18F-FDG PET/CT 的SUVmax與其總生存期(overall survival， OS)的關系，多因素回歸分析顯示SUVmax是預測RCC患者OS的獨立預后因素，SUVmax<7.0時平均OS為32個月；7.0≤SUVmax<12.0時平均OS為12.5個月；SUVmax≥12.0時平均OS為10個月。總體而言，18F-FDG高攝取提示病灶侵襲性強，預后較輕度攝取者更差。

NAKAJIMA等[21]回顧性分析139例RCC患者，結果表明MTV、TLG是影響預后的重要因素。另有研究[16]報道，MTV、TLG是預測mRCC患者無進展生存期和OS的獨立預后因素，并可為臨床高危mRCC患者應用抗血管內皮生長因子靶向治療提供額外的預后信息。

2 新型顯像劑用于RCC

目前針對腎臟惡性病變的新型顯像劑正在不斷研發中，如碳酸酐酶Ⅸ(carbonic anhydrase Ⅸ， CAⅨ)及前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen， PSMA)等，見表1。

表1 診斷RCC的新型PET顯像劑中文名稱

2.1 CAⅨ CAⅨ是ccRCC細胞表面廣泛表達的糖蛋白，在正常腎組織、良性腫瘤和非ccRCC腎臟惡性腫瘤中不表達。靶向CAⅨ分子顯像有望用于特異性診斷RCC。

吉妥昔單抗(Girentuximab)是一種靶向結合CAIX的嵌合式單克隆抗體，可利用放射性核素(如89Zr、124I等)標記進行顯像。124I-cG250(124I標記Girentuximab的PET顯像劑)可顯著提高診斷ccRCC的敏感度和特異度[27]；但其半衰期較長(4.2天)，注射后需要較長時間才能獲得較好的顯像結果。一項多中心、前瞻性隊列研究[28]采用89Zr-DFO-girentuximab PET/CT、18F-FDG PET/CT和增強CT檢查診斷42例ccRCC伴遠處轉移患者，病灶檢出率分別為91%、84%和56%。

18F-VM4-037是應用18F標記靶向CAⅨ的小分子。18F半衰期適宜(6.02 h)，臨床應用性更強。TURKBEY等[29]應用18F-VM4-037對11例ccRCC患者進行Ⅱ期臨床試驗，相比原發病灶，顯像劑在CAⅨ高表達的轉移灶中濃聚程度更高；由于在正常腎實質中亦有較高分布，18F-VM4-037更適用于評估其他部位ccRCC轉移灶。

2.2 PSMA PSMA是高表達于腫瘤新生血管上皮的跨膜蛋白，目前主要用于診斷前列腺癌，其對RCC同樣是一個具有潛在價值的分子靶點。以PSMA為靶向的顯像劑有18F-DCFPyl及68Ga-PSMA等。ROWE等[30]采用18F-DCFPyl PET/CT觀察5例轉移性ccRCC，PET/CT共顯示28個轉移灶，敏感度為94.7%，而增強CT及MRI僅顯示18個病灶，敏感度為78.9%。但YIN等[31]認為非ccRCC病灶攝取18F-DCFPyl程度低且不一致，故18F-DCFPyl并不適用于該群體。

一項回顧性研究[32]觀察68Ga-PSMA PET/CT顯像用于原發性與可疑復發RCC患者臨床分期與再分期的價值，68Ga-PSMA PET/CT對原發性RCC檢出率為75%，且其中大多數為ccRCC，CT與PET/CT的結果一致性為37.5%；22例可疑復發RCC患者中，68Ga-PSMA PET/CT顯像改變了9例(40.9%)患者的治療方案，8例(36.4%)CT與68Ga-PSMA PET/CT結果一致。

3 小結及展望

18F-FDG PET/CT診斷原發RCC并不具有優勢，其優越性主要體現在診斷RCC復發與遠處轉移、鑒別良惡性靜脈栓子、監測靶向治療療效以及預后評估等方面。目前研發出的多種新型PET顯像劑，尤其是多模態顯像劑，可有效彌補18F-FDG的不足，有助于特異性診斷RCC。

未來PET/CT用于RCC研究可能體現在以下方面：①引進人工智能技術(如深度學習等)，有效挖掘影像數據，建立新型影像組學分析方法，并通過推動影像組學與其他組學(如基因組學、蛋白質組學及代謝組學等)交叉融合實現更精準影像學指導下的RCC患者個體化臨床處置；②開展高質量、前瞻性臨床研究，促進新型RCC顯像劑或影像組學分析新方法的臨床轉化，進一步提升PET/CT對于RCC診療與預后管理的價值。