妊娠合并原發性肝癌3例臨床分析及文獻復習

王保旭，白桂芹

(1.西安交通大學，陜西 西安 710061；2.西安交通大學第一附屬醫院婦產科，陜西 西安 710061)

原發性肝癌早期臨床癥狀不典型，起病隱匿，早期診斷困難，妊娠合并原發性肝癌由于受到妊娠生理現象混淆，導致早期診斷更為困難，預后差。原發性肝癌關鍵在于早發現、早診斷和早治療，故應對肝癌高危人群早期篩查，加強管理，提高妊娠合并原發性肝癌診斷率，改善不良妊娠結局。現將西安交通大學第一附屬醫院2013年1月至2020年7月收治“妊娠合并原發性肝癌”3例的診治過程進行分析并對相關文獻進行復習。

1病例介紹

病例1：患者，女，27歲，以“停經36+6周，發現肝臟腫瘤3天”于2020年7月22日收入我院產科。既往乙肝病史4年，曾口服抗病毒藥物治療6個月后自行停藥。孕7周血常規：血小板計數(PLT)63×109/L；孕14周乙肝五項：乙肝表面抗原(HBsAg)(+)、乙肝表面抗體(Anti-HBS)(-)、e抗原(HBeAg)(-)、e抗體(Anti-HBe)(-)、乙肝核心抗體(Anti-HBc)(+)；肝功：谷丙轉氨酶(ALT)41.97IU/L、谷草轉氨酶(AST)47.22IU/L、總膽汁酸(TBA)10.41μmol/L；孕中期唐氏篩查提示：開放性神經管畸形高風險[甲胎蛋白(AFP)128.8ng/mL，AFP校正：2.68MOM]。孕36周在漢中市人民醫院就診，查乙肝五項：HBsAg(+)、Anti-HBS(-)、HBeAg(+)、Anti-HBe(-)、Anti-HBc(+)；乙型肝炎病毒定量(HBV DNA)：9.24×103kU/L；腫瘤標志物：AFP 328.96ng/mL。肝膽胰脾核磁共振成像(MRI)：①肝右葉巨大占位，考慮腫瘤病變，巨塊型肝癌可能性大，合并出血、壞死；門靜脈主干及脾靜脈輕度增寬，脾大；②少量腹水，雙側少許胸水。

孕36+6周轉診于我院產科，查體：生命體征平穩。全身皮膚無黃染、皮疹、出血點，無肝掌、蜘蛛痣，瞼結膜無蒼白，鞏膜無黃染，雙肺呼吸音及心臟聽診未見異常。肝區壓痛陽性，脾臟稍大，其余無異常。入院后超聲提示：肝癌、肝硬化、門靜脈增寬、脾臟增大；HBV DNA 1.70×106kU/L；肝癌相關腫瘤標志物：AFP 296.00ng/mL、甲胎蛋白異質體比率(AFP-L3%)為12.62%、高爾基體蛋白73(GP73) 176.50ng/mL、a-l巖藻糖苷酶(AFU) 84.70IU/L。胎兒超聲：活胎，胎兒大小與孕周相符。于2020年7月23日在全麻下行子宮下段剖宮產術，手術順利，新生兒無特殊。胎盤病理結果：晚期胎盤組織。術后轉入消化內科繼續治療。

病例2：患者，女，25歲，以“停經29+5周，肝癌復發7天”于2015年7月9日入院。乙肝病史9年余，原發性肝癌病史6年，多次手術、射頻消融、介入治療。停經4個月發現妊娠，唐氏篩查：開放性神經管畸形高風險(AFP 962.76IU/mL、AFP校正：29.70 MOM)，考慮與肝癌復發有關，建議終止妊娠，患者拒絕。孕28+5周肝臟超聲提示：肝癌射頻術后，局部復發可能，脾大。入院查體：生命體征平穩。全身皮膚未見黃染、皮疹、出血點，無肝掌蜘蛛痣，全身淺表淋巴結未觸及腫大，瞼結膜無蒼白，鞏膜無黃染。心肺聽診未見異常，腹部膨隆，無腹壁靜脈曲張，肝脾肋下未觸及，肝區無壓痛。胎兒超聲：活胎，相當于孕29+5周。乙肝五項定量：HBsAg(+)、Anti-HBS(-)、HBeAg(-)、Anti-HBe(+)、Anti-HBc(+)，HBV DNA 2.74×103kU/L。建議終止妊娠，患者及家屬堅持繼續妊娠。孕33周促胎肺成熟后，剖宮產終止妊娠，手術順利，新生兒因早產入住新生兒科。術后第6天行肝癌射頻消融術。

病例3：患者，女，37歲，以“反復乏力伴腹脹9年，嘔血1周”于2015年6月15日入我院消化科。乙肝病史9年，未正規治療。入院查體：生命體征平穩，肝病面容，全身皮膚未見黃染、皮疹、出血點，無肝掌蜘蛛痣，全身淺表淋巴結未觸及腫大，瞼結膜無蒼白，鞏膜無黃染。心肺聽診未見異常，腹部膨隆，無腹壁靜脈曲張，腹軟，無壓痛、反跳痛，中下腹部可觸及直徑10cm的腫塊，肝肋下未觸及，脾臟肋下6cm。入院后血常規：PLT 37×109/L；肝功提示：ALT 25IU/L、AST 76IU/L；乙肝五項：HBsAg(+)、Anti-HBS(-)、HBeAg(+)、Anti-HBe(-)、Anti-HBc(+)，HBV DNA定量：2.59×104kU/L；凝血六項：凝血酶原時間18.00s；腫瘤標志物AFP 372.2ng/L。增強電子計算機斷層成像(CT)提示：①肝右后葉占位考慮原發性肝癌；②門靜脈右支及肝右靜脈受侵犯可能；③肝硬化、脾大、門靜脈高壓、腹水、食管胃底靜脈曲張；④中下腹部胎兒影。行增強CT中發現妊娠，遂行胎兒超聲：活胎，相當于孕25+6周，患者及家屬決定放棄胎兒，入院18天后全麻下剖宮取胎術+子宮次全切除術，術后病理結果提示：次全子宮及蛻膜組織，伴宮體肌壁局灶血管。剖宮產術后行經頸靜脈肝內門腔分流術(TIPS)+曲張靜脈栓塞術+肝動脈化療栓塞術(TACE)。

2妊娠合并原發性肝癌的研究現狀

原發性肝癌是我國第四位常見惡性腫瘤和第三位的腫瘤致死病因[1]，對我國人民的健康造成了極大的威脅。據流行病學調查統計，90%的原發性肝癌患者乙型肝炎病毒(HBV)血清標記物呈陽性。原發性肝癌早期臨床癥狀不典型，起病隱匿，早期診斷困難，由于妊娠這一生理性改變，妊娠合并原發性肝癌診斷更為困難。妊娠合并原發性肝癌較罕見，發生率為1/10萬[2]。

妊娠合并原發性肝癌的致病因素尚不明確。其發病原因與原發性肝癌發病原因相似，也有學者認為女性初潮早、絕經晚、產次多增加罹患肝癌的風險，這種效應可能與雌激素的分泌增加、雌激素與個體接觸時間延長等因素相關。侯紅瑛等人于2010年報道妊娠合并原發性肝癌的發生可能與妊娠期甾體類激素特別是雌激素在孕期迅速增加有關。甾體類激素可促使肝癌細胞迅速生長，侵襲性更強，并抑制T淋巴細胞介導的細胞免疫，促進腫瘤的生長及轉移，導致肝癌的生長速度較快，加重原有的肝病[3]。

3妊娠合并原發性肝癌的管理

本研究3例妊娠合并原發性肝癌病例均有乙肝病史，孕前及孕期均未針對乙肝進行規范管理及治療；加上妊娠期特有的生理改變與原發性肝癌的某些臨床表現及實驗室檢查相似，導致妊娠合并原發性肝癌診斷延遲，未及時控制病情。故對于有乙肝病史的育齡期女性應建立規范的孕前咨詢，加強孕期管理，重視實驗室及影像學檢查可避免妊娠合并原發性肝癌不良結局的發生。

3.1建立規范的孕前咨詢、加強孕期管理

3.1.1孕前咨詢

感染HBV的育齡期女性孕前咨詢可了解乙肝病情，篩選出適宜妊娠、不宜妊娠者及對孕前及孕期用藥進行調整。詢問乙肝患者病史及治療情況，并對其進行乙肝相關知識普及，血常規、肝功、乙肝五項定量、HBV DNA檢查、血清AFP聯合影像學檢查可幫助篩查，無乏力、食欲減退等肝炎的臨床表現，肝功能正常，肝硬化代償期者可正常妊娠；肝功能異常、肝硬化失代償期，如脾功能亢進、食道和(或)胃底靜脈曲張，或有肝性腦病、肝硬化腹水、消化道出血等病史者禁忌妊娠；肝癌婦女禁忌妊娠[4]。病例1孕前未進行乙肝病情評估，直至孕晚期妊娠合并原發性肝癌才診斷明確；病例2患者孕前肝癌病史6年、病例3患者孕前已經有肝硬化失代償期的臨床表現，均為妊娠禁忌，病例2忽視月經問題，直至孕中期確診妊娠，增加了臨床處理難度，同時導致肝癌病情進展復發，病例3患者忽視定期復查乙肝情況及停經問題，發展為妊娠合并原發性肝癌。計劃妊娠的育齡期女性若孕前已服用抗HBV藥物，可對其用藥進行調整。目前抗HBV的藥物主要包括核苷(酸)類似物和α-干擾素兩大類,前者又包括替諾福韋(TDF)、恩替卡韋(ETV)、阿德福韋酯(ADV)、替比夫定(LdT)和拉米夫定，后者包括聚乙二醇干擾素(Peg-IFN-α)、短效干擾素等。對計劃妊娠的患者，最好選用TDF進行抗病毒治療[5]。TDF長期治療可顯著改善肝臟組織學，降低原發性肝癌的發生率[6]、不易產生耐藥而且是妊娠期B類藥物，建議首選。一旦使用抗HBV藥物治療不可隨意停藥，隨意停藥可能出現復發，加重病情，甚至出現肝功能衰竭的可能。即使按相關指南停藥，仍有很大比例的患者出現復發，且隨著停藥時間的延長，復發率不斷升高[7]。病例1患者自行停藥，也可能是造成妊娠合并乙肝發展為妊娠合并原發性肝癌的原因。

3.1.2孕早期管理

通過詢問病史及血常規、肝功、乙肝五項定量、HBV DNA檢查、血清AFP聯合影像學篩查，可幫助臨床醫生對妊娠合并乙肝制訂初步治療方案，但仍需要進行定期復查，注意病情變化，及時調整治療方案。對于在抗病毒治療過程中意外懷孕的患者,根據藥物對胎兒的影響程度決定是否終止妊娠,其中TDF對妊娠無影響,可繼續妊娠。如果使用ETV治療,也不需要終止妊娠,可換用TDF治療后繼續妊娠。如果應用Peg-IFN-α治療的患者,則需要終止妊娠[8]。對于以上實驗室檢查及影像學檢查出現異常時，排除妊娠原因，應考慮乙型肝炎活動。若ALT顯著異常,>5×ULN(正常值上限)的慢性乙型肝炎患者或診斷為肝硬化的患者,在充分溝通和知情同意的情況下,應立即開始抗病毒治療；ALT在(2～<5)×ULN時可繼續觀察至妊娠24周,如果觀察期間ALT升高>5×ULN,立即給予抗病毒治療；如果ALT降低至<2×ULN,可繼續觀察至妊娠24周；如果ALT仍在(2～<5)×ULN范圍,妊娠24周也應該進行抗病毒治療；ALT正常或<2×ULN,無肝硬化表現,暫不需要抗病毒治療,繼續隨訪觀察，隨訪期間,如果出現ALT持續升高(ALT>2×ULN),立即開始抗病毒治療[9]。病例1患者早孕期出現血小板減少、肝功能持續輕度異常等肝硬化失代償期表現，其孕早期應終止妊娠并行抗病毒治療。

3.1.3孕中期管理

對于孕早期首次檢測肝功能正常者，無肝炎癥狀時，孕中期應每個月復查1次，動態管理乙肝病情，對于復查過程中出現肝功異常、膽紅素升高、血小板減少者給予保肝、降膽紅素治療的同時排除產科疾病并請感染科醫師及肝病科醫生會診，及時治療。其抗病毒治療原則仍按乙型肝炎活動、ALT值決定抗病毒治療[9]。HBV-DNA載量是圍產期傳播的最強獨立危險因素,載量高應及時行抗病毒治療。但對于何時開始抗病毒治療,以及在開始抗病毒治療的HBV-DNA閾值問題上,尚無統一的意見[10]。中國指南[9]：HBV-DNA載量>2×106kU/L且ALT正常者,妊娠第24～28周開始抗病毒治療,分娩期復測HBV-DNA定量,并視肝功情況于分娩后1～3個月停用或繼續治療。停藥后可母乳喂養。抗病毒治療,應用TDF或LdT[11-12]，建議首選TDF。病例1 HBV DNA高復制，是實施母嬰阻斷的適應癥，但病例1忽視了對HBV DNA定量的檢查，孕中期未進行母嬰阻斷。病例2及病例3均于孕中期確診妊娠，病例2肝癌病史6年，孕期應行抗病毒治療,核苷類似物抗病毒治療可減少復發，延長生存時間[13]。病例3發現妊娠前1年出現肝硬化失代償期表現，也應行抗病毒治療。孕中期妊娠合并乙肝患者中孕期血清學篩查開放性神經管畸形高風險者且胎兒超聲無異常者建議進一步查明原因，警惕妊娠合并原發性肝癌引起血清AFP升高。病例1和病例2患者中孕期唐氏神經管畸形均為高風險且胎兒超聲均未見異常；同時病例1患者出現肝功能異常、血小板減少，應考慮乙肝病情進展為原發性肝癌的可能，但就診過程中只考慮了產科疾病如妊娠期肝內膽汁淤積、妊娠期血小板減病史，沒有針對乙肝進行檢查，如乙肝五項定量、HBV DNA、肝臟超聲、肝癌腫瘤標志物等；病例2由于原發性肝癌病史孕中期血清學篩查提示唐氏神經管畸形高風險時考慮為肝癌復發，建議患者終止妊娠。

3.1.4孕晚期管理

繼續監測乙肝病情變化，對于乙肝病情變化者仍需依據慢性乙型肝炎活動不同ALT變化及臨床表現給予抗病毒治療，已行抗病毒治者，可每個月復查血常規、尿常規、肝功、腎功、HBV DNA，對于治療過程中有產科終止妊娠指征者依據產科情況決定，產科醫生應依據患者病情評估分娩方式，行剖宮產術分娩并不阻斷乙肝母嬰傳播，不能以阻斷HBV母嬰傳播為由選擇剖宮產。

3.1.5妊娠合并原發性肝癌的處理

孕期一旦確診原發性肝癌，應盡早手術切除腫瘤并終止妊娠。由于妊娠合并原發性肝癌的治療需要同時考慮孕婦、胎兒，以及患者和家屬對胎兒的期待，導致終止妊娠時機及方式的選擇變得復雜，但不論何種選擇都應遵循母親安全的前提，對于晚期妊娠且尚未足月者可提前促胎肺成熟，爭取良好的母兒結局。病例1患者發現妊娠合并原發性肝癌入院時孕36+6周，故入院后1天足月剖宮產終止妊娠；病例2患者孕中期妊娠合并原發性肝癌復發，患者拒絕終止妊娠，監測肝癌病情進展并給予促胎肺成熟后于孕33周以剖宮產終止妊娠。病例3因原發性肝癌就診過程中發現中期妊娠，放棄胎兒，以剖宮產終止妊娠。

3.2妊娠合并原發性肝癌相關實驗室及影像學檢查

AFP、AFP-IgM、GP73聯合腹部超聲、CT、MRI用于妊娠合并原發性肝癌診斷。

3.2.1甲胎蛋白

AFP主要分為AFP-L1、AFP-L2和AFP-L3三種類型，臨床中通常采用檢測AFP定量(AFP-L1、AFP-L2和AFP-L3異質體的總和)對疾病進行診斷，但特異性不高。AFP-L1目前主要用于檢測慢性肝炎、肝硬化等肝臟疾病；AFP-L2目前主要來自于孕婦；AFP-L3則主要用于檢測惡性肝臟疾病，即原發性肝癌。依靠AFP>400ng/L作為原發性肝癌的診斷標準存在誤診和漏診現象。有研究發現在AFP<400ng/L的患者中AFP-L3/AFP比例很高，AFP-L3/AFP值可以用于診斷和鑒別診斷低水平AFP持續陽性患者[14]。引起乙肝合并妊娠AFP升高的原因有妊娠期生理性改變、開放性神經管畸形高風險、乙肝合并妊娠進展為妊娠合并原發性肝癌，病例1和病例2中孕期血清學篩查均提示：開放性神經管畸形高風險，我們可以應用AFP分型檢查及肝臟超聲來進一步明確AFP升高的原因。張學光等人于2009研究發現妊娠期婦女血清AFP-IgM復合物的檢測與AFP無相關性,且AFP-IgM濃度在孕早期、中期、晚期差異無統計學意義,這為進一步探討AFP-IgM對妊娠合并原發性肝癌的早期診斷提供了理論依據。另外GP73是腫瘤標志物之一，可調節蛋白酶水解，主要在膽管上皮細胞表達[15]。肝癌患者肝細胞GP73表達上調，導致血清GP73異常升高[16]，可聯合AFP對妊娠合并原發性肝癌進行篩查。

3.2.2妊娠合并原發性肝癌影像學檢查

腹部超聲檢查因操作簡便、無創、價格便宜是臨床上最常用的肝臟影像學檢查方法，對妊娠無不良影響，可作為妊娠期首選的影像學檢查方法。動態增強CT和多模態MRI掃描是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學檢查方法。CT具有放射性輻射，所以在妊娠期的應用有一定局限性，MRI組織分辨率高，多方位、多序列成像，是非常有效的肝臟影像學檢查,且無放射性輻射，可供妊娠孕婦選擇。

原發性肝癌關鍵在于早發現、早診斷和早治療，故應對肝癌高危人群早期篩查，提高妊娠合并原發性肝癌診斷率，改善不良妊娠結局，對乙肝患者提供孕前咨詢、加強孕期管理，定期復查血常規、肝功、乙肝五項定量、HBV DNA，目前主要篩查手段仍是AFP聯合肝臟超聲檢查，推薦高危人群每隔6個月進行至少1次檢查[17]。重視多學科交流，產科醫生不能局限于產科疾病，產科、感染科、肝膽科、消化科及血液科多科綜合治療協作組(multidisciplinary team，MDT)的模式可以避免單科治療的局限性，促進學科交流，可盡早發現妊娠合并原發性肝癌，及時終止妊娠，改變預后，延長患者的生存期。