FibroScan檢測肝臟硬度和肝脂肪變性的影響因素研究進展

李娜, 張渝, 趙麗軍

湖南省人民醫院(湖南師范大學附屬第一醫院) 1肝病內科， 2消化內科(湖南長沙 410005)

慢性肝病會導致肝細胞脂肪樣變性、肝纖維化、肝硬化及其他潛在并發癥的發生。特別在西方國家，肝脂肪變性越來越普遍，進展為酒精性或非酒精性脂肪性肝炎也可能會導致纖維化。在亞太地區尤其是我國，隨著社會經濟發展水平的日益提高，各種慢性肝病的發病率也日益增高，對患者身心健康、家庭的經濟損失以及社會問題都具有明顯的影響和危害。如何對慢性肝病尤其是早期肝纖維化和肝脂肪變性進行有效的早期診斷并針對性治療，從而達到有效的控制和治療效果，會對總體社會經濟以及社會安定造成非常大的影響。

1 非侵入性檢測方法

目前認為肝活檢是診斷慢性肝病肝纖維化和肝脂肪變性的最直接的方法，也是金標準，但目前研究認為肝穿刺活檢因為有如下缺點[1]，因此被稱為不完美的金標準：(1)有創檢測；(2)一定的并發癥發生率和偶爾的死亡率；(3)患者感疼痛、恐懼或心理障礙；(4)較少的樣本量可引起明顯的抽樣誤差；(5)病理診斷的不確定性；(6)穿刺失敗后不易重復進行。因此，需要一種可替代的無創檢測方法來代替肝穿刺進行肝細胞脂肪樣變性、肝纖維化方面的診斷[2]。

瞬時彈性成像技術(transient elastography，TE) 作為近10年來最常用的診斷與評估肝臟病變非侵入性方法，具有無創無痛、操作簡捷、可重復性好以及結果客觀及時等優點，在兒童和成人均可安全應用[3]。由法國Echosens 公司研發的瞬時彈性成像系統被稱之為FibroScan (FS),目前在臨床上應用最為普及。FS通過測量肝臟硬度值(liver stiffness measurement, LSM)可實現肝纖維化與肝硬化準確診斷評估、抗纖維化療效動態監測以及肝硬化并發癥的預測等。FS的檢測結果用硬度(LSM)和受控衰減參數(controlled attenuation parameter,CAP)表示，LSM是肝臟作為介質承受機械壓力時的抗變形程度的量化表示，單位為千帕(kPa)，可測范圍為2.5～75 kPa，正常值<5.5 kPa。肝組織越硬，剪切波傳播速度越快，彈性值也就越大。肝硬度信息采集取自1 cm×2 cm×5 cm區域，相當于肝活檢標本量的100倍，較其更能代表肝臟情況。CAP是基于肝臟組織中超聲波衰減的定量，脂肪肝/肝細胞脂肪變性通過改變器官的黏性影響超聲波的傳遞，肝臟脂肪變性程度越高，CAP值越大。因此TE作為無創診斷肝纖維化的一項革命性進展，對肝纖維化和肝脂肪變性評估有較高的敏感度及特異度[4-5]，基本上可客觀定量評價肝臟疾病進展、預測并發癥和預后情況[6-10],甚至有研究者用于評估脾臟的硬度以進一步評估門脈高壓患者的進展和預后[11]。

一項在埃及曼蘇拉的專業醫院和埃及肝臟基金會進行的橫斷面研究顯示[12]，作為一種預測肝纖維化的非侵入性方法，瞬態彈性成像越來越受歡迎，但觀察者之間的一致性和影響再現性的因素尚未得到充分評估。因此FS也存在自身局限性。考慮到不同人群、病種以及年齡等因素[13-14]，對FS的檢測值可能存在不同程度的影響，并且其診斷和評估各種慢性肝病的肝纖維化和肝脂肪變性的具體臨界標準仍在不斷探索。目前國內外對FS的影響因素在不同程度和方向上有所研究，但未進一步探討這些因素對FS結果的影響差異程度，部分研究者對FS檢測的影響因素提出了一些應對措施，但沒有形成規范化的臨床策略和實施方案，部分研究因為樣本量少而缺乏說服力。

2 營養相關因素對肝臟硬度和肝脂肪變性檢測結果的影響

人體營養狀態的主要測量指標有體質指數(BMI)、血清白蛋白、皮褶厚度(包括皮下脂肪與肌群)等等。Mathew等[15]研究認為肥胖是執行FS檢測的主要技術限制，在FS的檢測中推薦的檢測部位是右側腋前線至腋中線第7、8、9 肋間檢測區域內進行連續檢測，因此肋間隙寬度和胸腹壁厚度也是影響FS檢測結果的重要影響因素[2]。因此有研究者在尋求基于超聲波之外的的振動控制瞬態彈性成像技術如MRE等[16]。國內研究者陳萍等[17]用FS對500例來自中國人民解放軍總醫院及中國人民解放軍第302醫院的檢測對象進行肝臟硬度測量，并評價體質指數、性別、年齡對檢測成功率的影響。發現體質指數、性別、年齡對患者的檢測成功率有影響，需通過改變操作者的操作方法，適當改變患者的體位，擠壓皮下組織等方法，以提高檢測的成功率和準確性。在研究中發現的性別、年齡也可能對檢測結果產生統計學差異有可能與不同的性別與年齡分層分組與營養、代謝的差異有關。

3 血生化因素對肝臟硬度和肝脂肪變性檢測結果的影響

2013年王愛光等[18]運用多元回歸的方法篩選影響FS測定肝纖維化的獨立預測因子，結果顯示,血小板(Plt)、血清白蛋白(Alb)、凝血酶原活動度(PTA)，并得到其他研究者的證實[19]。2016年國內有學者[20-21]研究了慢性乙型肝炎血清ALT、AST、TBIL與瞬時彈性成像測得的肝臟彈性值LSM之間的關系，研究發現慢性乙型肝炎患者LSM確實隨TBIL及AST、ALT值改變而改變,急性期時隨TBIL及AST、ALT升高而升高,所以用FS測得的LSM值并不單純只顯示肝纖維化的變化，應結合血清ALT、AST、TBIL共同分析。但另有研究者對156例慢性乙型肝炎患者的臨床資料進行回顧性分析[22]，發現LSM值對肝纖維化和肝硬化的診斷結論較為可靠。LSM值診斷慢性乙型肝炎肝硬化的準確性不受患者外周血ALT水平的影響。患者外周血ALT水平不超過2×ULN時,LSM值對慢性乙型肝炎肝纖維化的診斷準確性不受影響，但患者外周血ALT水平超過2×ULN時,診斷準確性有所降低。來自《柳葉刀》的一項個體患者數據(IPD)研究薈萃分析了谷草轉移酶(AST)濃度，膽紅素濃度以及無癥狀和非嚴重酒精性肝炎的組織學特征對肝硬度臨界值的影響[23]。結果發現AST和膽紅素濃度對肝硬度具有顯著影響，在多變量分析中，AST(P<0.000 1)和膽紅素(P=0.000 2)濃度以及凝血酶原活性(P=0.01)與酒精性肝炎無癥狀和非嚴重組織學特征的存在獨立相關。

4 肝腹腔積液對肝臟硬度和肝脂肪變性檢測結果的影響

其他的研究[24-25]還發現肝臟損害和腹腔積液均可導致FS值明顯偏高，對FS值有影響，Lindner等[26]研究發現大量腹腔積液尤其是頑固性腹腔積液也是LSM的重要影響因素，因此不能推薦用于難治性腹腔積液的肝硬化患者的危險分層，有研究認為受控衰減參數(CAP)不能預測晚期慢性肝病患者的肝功能失代償[27]，但是文中對腹腔積液對LSM值影響具體的量-效關系未作進一步闡明。

5 代謝性疾病對肝臟硬度和肝脂肪變性檢測結果的影響

其他因素如胰島素抵抗、代謝綜合征、2型糖尿病等因素均與FS測量值有一定相關性[19, 28-29]。某些特殊的代謝性疾病也可能對LSM產生較大的影響，戈謝病(GD)即葡糖腦苷脂病，是一種家族性糖脂代謝疾病，為染色體隱性遺傳，是溶酶體沉積病中最常見的一種。葡糖腦苷脂是一種可溶性的糖脂類物質，是細胞的組成成分之一，在人體內廣泛存在。由于葡糖腦苷脂酶的缺乏而引起葡糖腦苷脂在肝、脾、骨骼和中樞神經系統的單核-巨噬細胞內蓄積而發病，產生相應的臨床表現。有研究發現這種非脂質在肝臟的沉積和非纖維化的病理改變，也可影響FS的LSM和CAP值[30]。

6 不同類型慢性肝病對肝臟硬度和肝脂肪變性檢測結果的影響

不同類型慢性肝病的自然結局一般都逐漸向肝纖維化進展，最后可發展為肝硬化，最終引起肝功能衰竭。不同病種的慢性肝病可能存在不同的病理生理改變最終可影響到肝臟的硬度測定和超聲衰減測定，筆者推測這種值的改變除了與肝纖維化和肝脂肪變性相關外，還可能與其他代謝產物、寄生蟲卵、微量元素的沉積甚至膽汁淤積引起聲波的反射和衰減的變化差異有關，如血色病引起含鐵血黃素沉積、Wilson病引起肝銅沉積、血吸蟲病蟲卵沉積引起門脈匯管區病變等。有學者試圖通過調整慢性肝病中不同病種的臨界值來預測某些并發癥如門靜脈高壓等[31]，但目前國內外缺乏相關研究。

7 肝臟手術史對肝臟硬度和肝脂肪變性檢測結果的影響

有研究通過多變量分析發現，LSM>12 kPa也是肝切除術后肝功能衰竭和主要術后并發癥的獨立預后因素，使用FS進行肝硬度和脂變性測量可以很好地預測肝切除術后肝功能衰竭，但對有右肝葉手術史的患者檢測效果欠佳[32]。

8 操作者差異對肝臟硬度和肝脂肪變性檢測結果的影響

2015年陳光榆等[33]針對操作者的經驗水平做了初步研究，方法是5位不同經驗的操作者,分別測量7例受檢者(健康志愿者、脂肪肝或其他疾病患者)，比較不同操作者檢測CAP值的差異，發現運用FS技術檢測肝臟CAP值在不同操作者間總體重復性和一致性較好，但因為較少的樣本量統計依據不足而被業界質疑。有研究發現雖然瞬時彈性成像是一種高度敏感的篩查試驗，但高LSM患者中有1/3可能在重復檢查時有正常結果[34]。建議通過在高LSM的情況下重復檢查，可以使患者免于不必要的肝臟活組織檢查。不同操作者的操作水平也對檢測結果存在一定的影響[12]。2013年意大利學者進行了一項基于操作員專業知識的可靠性的大樣本研究，采用連續50名健康志愿者和3名分別來自不同單位并不同職稱的操作評估者，通過組內相關系數(ICC)評估觀察者內和觀察者間的效果，結果在操作者中沒有發現平均肝硬度的顯著差異[35]。但此研究僅采用健康志愿者進行研究，未采用患不同慢性肝病的患者進行評估。在疾病狀態下患者的脂肪分布異常、胸腹部形態學改變、胸/腹腔積液、肝臟縮小及代償性肥大、肝前及包膜下積液等因素將會影響操作者定位及測量評估，因此不同操作者間不同慢性肝病的患者FS結果的總體可重復性和一致性存疑，需進一步探討及改進。