利妥昔單抗聯合糖皮質激素治療特發性膜性腎病療效及對血清磷脂酶A2受體抗體表達的影響

戶慶峰, 王軍濤, 王學珍

商丘市第一人民醫院腎病風濕科(河南商丘 476100)

膜性腎病目前已經成為一種較為高發的成人腎病綜合征。受限于目前醫學技術發展的水平，目前僅認為該種病變為由于人體的腎小球毛細血管中免疫復合物沉積過度導致出現的腎病綜合征[1-2]。罹患該種疾病的患者主要以蛋白尿、水腫、低蛋白血癥、血脂異常等為主要的特征，而患者也通常表現為下肢的水腫，血壓異常增高，腎功能損傷以及腹腔內的大量積液等[3-4]。繼發性膜性腎病所指的是具有明確誘因的膜性腎病，該種類型在臨床工作中所占據的比例不是太高，而且在治療上也可以針對病因進行治療，在處置方面較為容易。而特發性膜性腎病則屬于無法明確病因的病癥，在治療策略上主要以對癥治療和維持治療為主要策略，而且該種類型還占據膜性腎病的較大構成比，其處理難度較大[5-6]。目前的研究結果認為特發性膜性腎病屬于人體的自身免疫性疾病，屬于成人腎病綜合征的高發病理類型，如果沒有及時地給予干預和治療，對患者的生命安全形成巨大的威脅[7]。而針對特發性膜性腎病的研究一直就是醫學界的熱點和難點。目前對于特發性膜性腎病的治療藥物選擇主要以激素類藥物、免疫抑制劑、細胞毒性藥物等為主[8]，但是對于多種藥物聯合使用的情況下，是否具有治療效果明顯提升的結局，相關的文獻報道較少。腎組織之中存在M型磷脂酶A2受體(PLA2R)，PLA2R有可能是造成特發性膜性腎病患者發病的致敏抗原。隨著近些年國內外學者對于該類疾病的研究不斷深入，PLA2R抗體的重要性逐漸得到了普遍的認可，而PLA2R抗體也逐漸用于特發性膜性腎病的鑒別診斷與病情變化監測，被認為是該種疾病的特異性標記物[9-10]。有鑒于此，本研究選擇特發性膜性腎病的患者106例作為研究對象，對利妥昔單抗聯合糖皮質激素治療該疾病的效果及對血清PLA2R抗體表達的影響進行探討，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2019年1月我院內分泌科治療的特發性膜性腎病患者106例作為研究對象，本研究已經過醫院醫學倫理委員會的批準，所有患者簽署知情同意書。納入標準：(1)通過腎活檢，標本通過免疫病理，光鏡檢查等，診斷為特發性膜性腎病， PLA2R抗體陽性；(2)本次為首次接受治療，以往未接受過免疫抑制劑，細胞毒性藥物治療；(3)依據醫院給出的方案進行全程干預；(4)預期壽命>6個月。排除標準：(1)合并其他類型的腎小球疾病，嚴重感染等；(2)長期使用免疫抑制劑；(3)對研究中所使用藥物過敏；(4)數據不完整，無法分析。按照隨機數字表法分為對照組(n=53)和觀察組(n=53)。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),有可比性，見表1。

表1 兩組一般臨床資料的比較

1.2 治療方法 全部患者入院后按照要求進行合理休息，控制每天的水與電解質的攝入量，保證患者體重的穩定性。對照組給予常規治療：環磷酰胺(江蘇盛迪醫藥有限公司，國藥準字H32026196，0.5 g/支)，利用靜脈沖擊治療方法，每次使用劑量為0.5～1.0 g，每月進行1次治療。給予患者甲潑尼松(Pfizer ltalia Srl，注冊證號H20150245，4 mg/片)，初始劑量為每天0.8 mg/kg。使用2個月之后，根據患者的情況變化逐漸將劑量降低。在給予以上對癥治療的基礎上，配合對癥治療。觀察組在對照組基礎上使用利妥昔單抗[國藥準字J20170005，瑞士 Roche Pharma (Schweiz) Ltd，50 mL∶500 mg]，每周進行1次利妥昔單抗的靜脈滴注，劑量為375 mg/m2。兩組的治療時間均為6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 治療前后的尿液和血液生化指標 包括24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐、血尿酸、總膽固醇。其中涉及到血液樣品的，均抽取患者的晨起空腹外周靜脈血5～8 mL，高速離心(轉速3 500 r/min，半徑10 cm)處理后取得血清。使用BS-220全自動生化儀以及配套試劑盒(南京貝登醫療股份有限公司)，利用酶聯免疫吸附法測定。

1.3.2 治療前后的細胞因子水平 包括血清PLA2R、血清25羥維生素D3[25(OH)D3)]，中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)。測定方法同以上血清指標。

1.3.3 治療效果 治療效果分完全緩解、部分緩解、無效、復發4個級別。完全緩解為患者的水腫消退，尿蛋白<0.3 g/24 h，血清白蛋白>30 g/L，腎功能恢復到正常。部分緩解為水腫消退，尿蛋白在0.3～3.5 g/24 h之間，或者24 h尿蛋白下降幅度高于50%，血清白蛋白>30 g/L，腎功能指標穩定。無效為水腫未明顯變化，血清蛋白<30 g/L，24 h尿蛋白降低幅度<25%或腎功能惡化。不滿足以上條件的為復發[11]。

1.3.4 治療前后的生活質量 利用WHOQOL-BREF量表測評生活質量，該量表從心理狀態，生理狀態，環境領域，社會關系4個維度測評，每個維度的評分均在0～100分之間，分數越低表示生活質量越差[12]。

1.3.5 不良反應 觀察治療過程中的不良反應情況。

2 結果

2.1 兩組治療前后的尿液和血液生化指標比較 經過治療后，兩組的24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿酸、總膽固醇均降低，血清白蛋白均增高(P<0.05)。在治療后的組間對比中，觀察組的24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿酸、總膽固醇均低于對照組，血清白蛋白高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后的尿液和血液生化指標比較

2.2 兩組治療前后細胞因子水平比較 經過治療后，兩組的血清PLA2R和NGAL水平均降低，血清25(OH) D3水平均增高(P<0.05)。在治療后的組間對比中，觀察組的血清PLA2R和NGAL水平均低于對照組，血清25(OH) D3水平高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后的細胞因子水平比較

2.3 兩組治療效果比較 觀察組的治療效果優于對照組(Z=2.034，P<0.05)，見表4。

表4 兩組的治療效果比較 例(%)

2.4 兩組治療前后的生活質量比較 經過治療后，兩組患者的生活質量評分均增加(P<0.05)。在治療后的組間對比中，觀察組的的生活質量評分均高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療前后的生活質量比較 分

2.5 兩組在治療過程中的不良反應比較 兩組不良反應差異均無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組在治療過程中的不良反應比較 例(%)

3 討論

在多種腎病綜合征之中，膜性腎病屬于較為高發的一種病理類型，罹患膜性腎病的患者大多表現為尿蛋白量的顯著增高。由于該種疾病的發病率以及致死率在近些年呈現出逐漸增高的可怕趨勢，因此若干人力物力也被投入進來，探討膜性腎病的病因以及治療策略。目前認為若干種因素均可以成為膜性腎病的危險因素，在諸多影響因素的共同作用下，患者的腎小球濾過率明顯增加而血清白蛋白的濃度顯著降低[13-14]。現有研究的結果認為膜性腎病的發病機制主要是因為患者的身體出現了免疫反應介導的炎性反應，致使腎小球濾過膜出現損傷，蛋白尿的風險急劇增加，患者經常出現血液高凝狀態和嚴重的水腫等[15-17]。而本研究中所關注的特發性膜性腎病治療難度更大。當下針對該疾病的治療只能以對癥治療和維持治療為主要原則，而在治療的過程中，也會因為若干種影響因素導致治療效果不是十分理想。

目前我國專家主張在治療特發性膜性腎病主要使用糖皮質激素同免疫抑制劑聯合的策略，同時根據患者的個體情況給予控制血壓與抗凝血的對癥治療[18]。本研究中即采用了環磷酰胺聯合甲潑尼松的方案。環磷酰胺是典型的免疫抑制劑。對于人體的正常的遺傳物質造成影響，但是不會對細胞的增殖過程形成影響，而且可以抑制機體的免疫功能。該種藥物可以損傷敏感度較高的小淋巴細胞，實現對于細胞介導的抑制功效[19]。而甲潑尼松屬于糖皮質激素，對藥酶系統發揮出誘導功效，甲潑尼松具有抗過敏，抗炎癥反應的功效，而且還能夠阻止患者的結締組織增生，防止有毒物質的生成和釋放。同時甲潑尼松的使用可以加速蛋白質的分解過程，降低人體內葡萄糖的消耗，促進胃液的分泌，提升食欲[20]。本研究中環磷酰胺和甲潑尼松的聯合使用，可以提升患者細胞毒代謝物的量，同時可以充分實現烷化功能，降低尿蛋白的定量，緩解病情，有助于改善腎功能。

觀察組中所使用的利妥昔單抗是利用基因工程技術合成的CD20的人/鼠嵌合型單克隆抗體。利妥昔單抗是針對CD20的單克隆抗體，能夠與B細胞表面的CD20高度特異性結合，通過抗體或者抗體依賴的細胞毒作用，抗增殖效應或者誘導凋亡等，清除人體內的CD20表達陽性的B細胞，抑制致病抗體的合成。而且利妥昔單抗在針對自身免疫性疾病的治療過程中，除了可以清除B細胞之外，還能夠阻斷B細胞與T細胞的相互作用，消耗CD20弱陽性的T細胞，調節T細胞亞群的功能與穩態，明顯降低CD4陽性T細胞的數量，恢復T細胞的比例以及功能[21-23]。

本研究的結果可見，在經過為期6個月的治療之后，兩組患者的尿蛋白、血肌酐等多種生理指標均出現明顯的改善，但是觀察組患者改善的幅度要大于對照組患者(P<0.05)。需要肯定的是，常規的糖皮質激素聯合免疫抑制劑的治療策略具有確定的治療效果，若干患者也從該種治療方法中獲益。但是在該種治療策略的基礎上，再加用利妥昔單抗，則可以進一步地提升療效。考慮這可能與多種藥物在人體內的作用靶點不一致，在多種藥物的聯合作用下，針對特發性膜性腎病的多個病因進行干預，產生了治療效果的加和作用。本研究中還選擇了細胞因子進行治療效果的對比，在罹患膜性腎病的患者人群中，普遍缺乏維生素D成為常態，因此25(OH)D3的水平也可以作為衡量膜性腎病患者病情嚴重程度的指標。腎臟在發育過程中，NGAL誘導間質細胞向上皮細胞的轉化，同時該因子還具有鐵轉運的功能，通過該種方法促使腎上皮細胞的成熟。在缺血性再灌注腎損傷之后或者腎臟缺血也會導致NGAL的分泌量增加。本研究結果中，3種細胞因子的變化情況與生理指標較為一致，均是兩組均出現改善，但觀察組的改善幅度更大(P<0.05)。這也提示了利妥昔單抗的加用，對于患者的療效提升、腎功能保護具有積極的意義。在生活質量的對比中，可以看出其變化基本類似于生理指標的變化，因為生活質量主要決定于患者的疾病改善程度。而在兩組的不良反應中可見，各項不良反應的數據差異均無統計學意義(P>0.05)，提示兩種治療策略在安全性方面是基本等效的，說明在遵守規定劑量的前提下，利妥昔單抗不會增加患者的不良反應風險。需要說明的是，利妥昔單抗的治療方法并不需要長時間的使用，所以在治療過程中更加便利，患者也更容易依從。一般而言，在使用2次利妥昔單抗后，就會出現比較明顯的療效提升，而花費應在2萬左右，如果將利妥昔單抗換為他克莫司，則費用可達到4萬，且使用過程更加繁瑣。從該角度講，利妥昔單抗的性價比較高。

本研究也存在不足，由于受到各類條件的限制，選擇樣本量方面尚非常有限，且沒有針對患者的遠期治療效果進行隨訪分析，希望在今后的研究中，可以進行補足。

綜上所述，使用利妥昔單抗聯合糖皮質激素治療特發性膜性腎病的患者，可以改善病理指標，提升治療效果，安全性良好。