血清白細胞介素-18評估急性呼吸窘迫綜合征預后的臨床價值

陳星星, 趙輝, 黃彩芬

臺州恩澤醫療中心(集團)恩澤醫院重癥醫學科(浙江臺州 318000)

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是各類嚴重疾病導致的一種肺部并發癥，以肺部廣泛炎癥為特征[1]。ARDS常見于膿毒癥、肺炎、外傷、手術、嚴重燒傷、胰腺炎等疾病[2]。ARDS的病死率很高，但是發病機制至今仍不清楚。有研究證實機體促炎-抗炎反應失衡是ARDS 發病的關鍵因素[3]。已經有很多生物標記物被證實能夠評估ARDS患者的病死率，包括尿酸、程序性細胞死亡受體-1、ⅡI型前膠原蛋白等[4]。但是目前還沒有一種能夠明確、獨特評估ARDS預后的生物標記物。白細胞介素(IL)-18是一種促炎癥細胞因子，具有重要的宿主防御和抗腫瘤活性[5]。Rogers等[6]研究報道ARDS死亡患者血清IL-18水平顯著升高，推測可能是IL-18參與了急性肺損傷的發生、發展。本研究主要探討血清IL-18檢測用于評估ARDS 患者預后的臨床價值，以期指導臨床更準確地評估患者病情和預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年10月至2018年10月在我院重癥監護室收治的ARDS患者120例，其中女57例，男63例，年齡(46±17)歲。患者的診斷均符合柏林2012年ARDS定義[7]。排除標準：糖尿病、慢性腎功能衰竭、心血管疾病、失代償性肝病和已知惡性腫瘤患者。本研究經臺州恩澤醫療中心(集團)恩澤醫院倫理委員會審核通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 (1)患者入院時完成急性生理學和慢性健康評估Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)評分評估病情[8]。(2)患者入院時采集空腹外周靜脈血3 mL，在HC-2518 高速離心機中離心10 min，轉速為3 000 r/min，取上清液裝入無菌的防凍管，-80℃保存。檢測前室溫解凍，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測患者血清IL-18，進行雙份血清檢查。同時檢測患者血常規、血肌酐和血氣分析等指標。

1.3 資料收集 統計患者的病死率、ICU的總住院時間、機械通氣時間以及并發癥的情況。

1.4 患者分組 根據血清IL-18檢測結果，分為高IL-18組：檢測結果≥3 pg/mL；低IL-18組：檢測結果<3 pg/mL。根據患者的隨訪情況，分為存活組和死亡組。

2 結果

2.1 高IL-18組和低IL-18組患者一般資料比較 高IL-18組患者有58例，低IL-18組患者有62例，兩組年齡差異無統計學意義(P>0.05)。高IL-18組患者APACHE評分高于低IL-18組(P<0.05)。高IL-18組患者的動脈血氧分壓/吸入氧濃度(PaO2/FiO2)測定值低于低IL-18組(P<0.05)。高IL-18組患者的病死率高于低IL-18組(P<0.05)。高IL-18組患者的機械通氣時間短于低IL-18組患者。高IL-18組患者在ICU的總住院時間短于低IL-18組。高IL-18組患者的多器官功能障礙綜合征(MODS)發生率高于低IL-18組(P<0.05)，見表1。

表1 高IL-18組和低IL-18組患者一般資料比較

2.2 ARDS存活組和死亡組各項臨床指標的比較 最終ARDS患者中存活組有59例，死亡組有61例，兩組患者的年齡差異無統計學意義(P>0.05)。死亡組患者APACHE Ⅱ評分低于存活組(P<0.05)。死亡組患者PaO2/FiO2低于存活組(P<0.05)。死亡組患者血清IL-18水平高于存活組(P<0.05)。死亡組患者機械通氣時間較存活組短，但差異無統計學意義(P>0.05)。此外，死亡組患者的ICU總住院時間短于存活組(P<0.05)。死亡組患者MODS發生率高于存活組(P<0.05)。見表2。

表2 ARDS存活組和死亡組各項臨床指標的比較

2.3 血清IL-18與APACHEⅡ和PaO2/FiO2的相關性 IL-18與APACHE Ⅱ呈負相關(P<0.05)，IL-18與PaO2/FiO2呈負相關(P<0.05)。見表3，圖1-A、B。

注：A：APACHE Ⅱ 評分；B：PaO2/FiO2

表3 IL-18與APACHE Ⅱ 評分及PaO2/FiO2的相關性

2.4 IL-18和PaO2/FiO2作為預后預測因子的敏感度和特異度 血清IL-18作為預測結果的敏感度和特異度分別為89%和84%，ROC曲線下面積為0.85，P<0.05，PaO2/FiO2在97.0 mmHg時的敏感度和特異度分別為100%和85%,ROC曲線下面積為0.92(P<0.05)。見圖2-A、B，表4。

表4 IL-18和PaO2/FiO2預測ARDS預后的敏感度和特異度

注：A：IL-18；B：PaO2/FiO2

3 討論

ARDS是急性肺損傷的嚴重階段，通常在發病后2 h內出現典型的癥狀和體征，包括呼吸窘迫、進行性低氧血癥、X 線檢查肺泡呈彌漫性浸潤影等，嚴重威脅患者生命[9]。ARDS的主要病理特征是肺泡毛細血管損傷[10]。炎癥細胞和炎癥介質是啟動炎癥反應和維持炎癥反應的兩個主要因素，在ARDS的發生、發展中起關鍵作用[11-13]。在ARDS的早期，炎癥細胞產生多種炎癥介質和細胞因子，最重要的是腫瘤壞死因子和各種白細胞介素，導致大量中性粒細胞和其他促炎細胞因子激活[3, 14]，在肺組織內聚集、激活，釋放氧自由基、蛋白酶和各種炎癥介質，引起靶細胞損害，表現為肺泡上皮損傷，肺微血管通透性增高和微血栓形成，加促ARDS的進展[15]。

Chen等[16]報道，糖皮質激素等抗炎治療能減輕某些致病因素引起的ARDS的炎癥反應，證實促炎-抗炎反應在ARDS的發病中發揮著重要作用。因此，根據血清炎癥因子的表達水平評價ARDS患者的預后具有重要的臨床意義。

IL-18主要由巨噬細胞產生，具有多種生物學功能。IL-18可以促進參與1型變態反應的細胞釋放促炎細胞因子[17]。IL-18能夠抑制細胞因子分泌、抗原遞呈和CD4+T細胞的活化[18]。IL-18在IL-12的作用下能夠觸發Th1細胞產生γ干擾素(IFN-γ)，在激活巨噬細胞的過程中發揮重要作用[19]。已有文獻報道IL-18是急性肺損傷的一個可靠的啟動因子[20]。Dolinay等[21]證實膿毒癥/ARDS患者血清IL-18水平顯著升高，與病情嚴重程度和病死率有關。Arndt等[22]亦證實急性肺損傷缺氧時血清IL-18水平顯著升高。本研究檢測ARDS患者的血清IL-18表達水平，結果發現死亡組患者血清IL-18水平高于存活組，進一步證實IL-18在ARDS發病中的重要作用。

Nakamura等[23]對自身免疫性炎癥性疾病系統性硬化(SSc)的研究發現，患者血清IL-18水平與血沉和C反應蛋白呈顯著正相關，右心導管術后SSc患者血清IL-18水平與平均肺動脈壓呈正相關，提示IL-18可能參與肺動脈高壓的發生。本研究結果證實，高血清IL-18水平與ARDS的病死率、嚴重程度以及多器官功能障礙呈正相關。血清IL-18在濃度為5.9 pg/mL的臨界值預測ARDS患者病死率的敏感度為89%，特異度為84%。因此，在器官功能障礙的發病機制方面，IL-18可能發揮著調節全身炎癥反應的作用。

急性生理學及慢性健康狀況評分系統即APACHE Ⅱ是目前臨床上重癥監護病房應用最廣泛、最具權威的危重病病情評價系統，可作為評估ICU患者病情和預后的指標[24]。APACHE Ⅱ評分系統是由急性生理學評分(APS)、年齡評分、慢性健康狀況評分3部分組成，最后得分為三者之和。理論最高分71分，分值越高病情越重[25]。本研究結果證實，高IL-18水平的ARDS患者APACHE Ⅱ 評分低于低IL-18水平的患者，而死亡組APACHE Ⅱ 評分低于存活組。IL-18與APACHE Ⅱ 評分呈負相關。高APACHE Ⅱ評分與高血清IL-18水平的ARDS患者病情的嚴重程度相一致。

本研究結果證實，高IL-18組患者PaO2/FiO2低于低IL-18組，死亡組PaO2/FiO2低于存活組，血清IL-18與PaO2/FiO2呈顯著負相關，提示低氧血癥的ARDS患者血清IL-18水平較高。血清IL-18水平的升高可能與炎癥標志物水平的升高有關，而炎癥標志物水平在ARDS患者中也升高。已有研究報道PaO2/FiO2可以預測ARDS病情的嚴重程度[26]。在本研究中，PaO2/FiO2在97 mmHg臨界值時的敏感度和特異度分別為100%和85%。結果表明，高IL-18組ARDS患者的病死率(81.03%)高于低IL-18組(22.58%)。死亡組患者血清IL-18水平高于存活組患者(P<0.05)。此外，本研究還發現高IL-18組MODS的發生率高于低IL-18組，而死亡組MODS的發生率高于存活組(P<0.05)。曾憲飛等[27]對ARDS患者的血清標記物做了分析研究，發現血清IL-8與KL-6水平升高預示患者預后不良，與本研究結果一致。

綜上所述，本研究證實高血清IL-18與低APACHEⅡ評分之間存在相關性；高IL-18組ARDS患者的病死率高，MODS發生率高，PaO2/FiO2降低，提示血清IL-18檢測可用于評估ARDS患者的預后。進一步需要大樣本研究來證實本研究的結果，為ARDS的早期預防、改善患者的預后提供理論和臨床依據。