新型冠狀病毒感染與糖尿病的研究進展

杜玥,梅齊建

長江航運總醫院老年病科(湖北武漢 430071)

新型冠狀病毒是繼2002年嚴重急性呼吸綜合征相關冠狀病毒(SARS-CoV)和2012年中東呼吸道綜合征病毒(MERS-CoV)后，第3種在人類中引起暴發流行的冠狀病毒。世界衛生組織及國家衛生健康委員會將其引發的疾病命名為新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)，目前已在全球范圍內大流行，對全球公共衛生安全及經濟生活都造成了巨大威脅。糖尿病在全世界范圍內有著較高的發病率和致死率，糖尿病和感染的關系早已被臨床所認識，多種臨床研究發現，感染、尤其是流感和肺炎，在2型糖尿病(T2DM)患者中比較常見，并且病情進展迅速，預后不佳[1-2]。本文旨在探討新型冠狀病毒感染與糖尿病的相關性，以及對其可能的生理機制作一綜述，為臨床治療及改善預后提供依據。

1 COVID-19與糖尿病的相關性

糖尿病和未控制的高血糖被確定為不同病毒感染患者嚴重程度和死亡的顯著預測因子，包括2009年大流行的甲型H1N1流感[3]、SARS-CoV[4]和MERS-CoV[5]。在新型冠狀病毒流行中，來自中國[6]和意大利[7]的報告均顯示，糖尿病患者其重癥COVID-19的發病率和病死率均較高。多項流行病學研究提示，糖尿病和其他合并癥在COVID-19患者中很常見，是COVID-19患者發病率和病死率的顯著預測因素。Singh等[8]對10項關于COVID-19患者合并癥特征的研究進行匯總發現，高血壓、糖尿病和心血管疾病的患病率分別為21%、11%和7%。同樣，Yang等[9]通過一項包含46 248例COVID-19患者的薈萃分析得出，在COVID-19患者中高血壓、糖尿病和心血管疾病的患病率分別為17%、8%和5%，糖尿病是COVID-19患者入住重癥監護室或行有創通氣或死亡的獨立預測因素(OR=1.59，95%CI：1.03～2.45)，與COVID-19嚴重程度明顯相關。中國疾病預防控制中心流行病學工作組對20 982例COVID-19患者進行了調查，結果顯示高血壓、糖尿病和心血管疾病的患病率分別接近13%、5%和4%[10]，且糖尿病患者重度COVID-19的OR值為2.07，95%CI:0.89～4.82。Onder等[11]的一項意大利研究發現，在355例因COVID-19入院的患者中，近36%的患者患糖尿病，近43%的患者患有心血管疾病。同樣，Bhatraju等[12]在一項有24例美國患者的小型研究報道，58.0%的COVID-19患者與糖尿病相關。Wang等[13]在一項138例患者的研究發現，72%的COVID-19患者伴有合并癥(包括糖尿病)需要入住ICU，而無合并癥的患者為37%。Wu等[14]對201例COVID-19患者分析發現，糖尿病患者患急性呼吸窘迫呼吸綜合征(ARDS)的風險比(HR)為2.34(95%CI：1.35～4.05；P=0.002)。盡管糖尿病與COVID-19患者預后不佳相關，但糖尿病患者對新型冠狀病毒的易感性可能并不更高。有研究表明，糖尿病在病毒感染人群的患病率與一般人群的大致相同，甚至略低[15]。對12項2 108例中國COVID-19患者研究進行薈萃分析發現，糖尿病患病率為10.3%[15]，與2013年報告的全國患病率10.9%[16]相似。意大利一項對146例新型冠狀病毒感染患者進行的研究發現了同樣的模式，這些患者中糖尿病的患病率為8.9%(平均年齡65.3歲)，而在55～75歲人群中為11.0%(平均年齡65歲)[17]。

2 新型冠狀病毒感染合并糖尿病的可能機制

病毒進入宿主細胞是跨種屬傳播的基本組成部分，尤其是對于冠狀病毒。宿主暴露于病毒后，所有冠狀病毒通過Spike蛋白與表達特異性受體的細胞結合。與靶細胞結合后，宿主細胞蛋白酶裂解加標，使病毒進入并復制[18]。血管緊張素轉換酶2(ACE2)已被確定為SARS-CoV和新型冠狀病毒的主要受體之一，ACE2廣泛表達于呼吸道(尤其是Ⅱ型肺細胞)、心臟、腎臟、腸道、腦神經元、動靜脈內皮、免疫細胞和胰腺[18]。糖尿病與ACE2的表達減少相關，在正常生理條件下，ACE2將血管緊張素Ⅱ和少量血管緊張素Ⅰ降解為較小的肽，分別為血管緊張素(1-7)和血管緊張素(1-9)。肺部ACE2/Ang(1-7)系統發揮強效抗炎和抗氧化作用，已知ACE2可預防致死性禽流感H5N1感染[19]。因此，ACE2在糖尿病患者中的低表達可能解釋了COVID-19嚴重肺損傷和ARDS發生率的增加。

既往有研究表明，病毒性肺炎患者在連續使用ACE抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)后病死率下降，減少了氣管插管的概率。這些藥物被認為具有顯著的免疫調節作用，通過減少細胞因子來降低肺部和全身炎癥反應[20]，因此被廣泛用于糖尿病和高血壓患者。考慮到ACE2是新型冠狀病毒的功能性受體，且ACEI和ARB可增加其水平，有學者認為這些藥物可能對COVID-19患者的結局產生負面影響[21]。相反，一些人主張ACEI和ARB可能更有益[22]。將SARS-CoV的Spike蛋白注入小鼠體內可降低ACE2的表達水平，加重肺損傷，這種情況可通過阻斷腎素-血管緊張素通路而減弱[23]。然而，對112例COVID-19并心血管疾病患者進行的回顧性分析未顯示ACEI/ARB藥物治療對生存率的影響存在顯著差異[24]。與ACEI和ARB相似，布洛芬和噻唑烷二酮類藥物也可導致ACE2水平升高[25]，從而產生關于這些藥物在COVID-19患者中的安全性問題。一項中國研究比較了39例既往未接受類固醇治療的SARS-CoV患者與39例健康組對照，結果顯示39例SARS-CoV患者中有20例在住院期間發生了糖尿病。免疫染色后發現ACE2在胰島中高表達，表明SARS-CoV可能損傷胰島并引起急性胰島素依賴性糖尿病[26]。因此，提示COVID-19患者可能存在胰腺損傷，可能導致糖尿病受試者的結局較差。

COVID-19還可導致糖尿病患者胰島素抵抗(尤其是肥胖人群)惡化，血糖控制惡化，這是通過SARS-CoV介導的胰腺β細胞損傷來引起的，因為ACE2也在胰腺上表達[18]。通過免疫組化和原位雜交已在SARS死亡患者的胰腺中鑒定出SARS-CoV[27]。此外，SARS-CoV可增加血清中胎球蛋白A(與胰島素敏感性受損相關)的水平[28]，新型冠狀病毒是否可導致胎球蛋白A升高需要探索。另外，COVID-19通常與低鉀血癥相關，這歸因于肺ACE2下調、血管緊張素Ⅱ降解減少和醛固酮分泌增加，低鉀血癥反過來又會加重Ⅰ型糖尿病和T2DM患者的血糖控制[29]。

糖尿病是一種慢性炎癥性疾病，其特征為細胞因子反應不當和過度，研究表明糖尿病患者血清促炎細胞因子包括白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、C反應蛋白水平較非糖尿病患者的明顯升高[30]，這表明糖尿病患者更容易發生炎癥因子風暴，最終導致ARDS、休克和COVID-19快速惡化。糖尿病患者感染新型冠狀病毒可能會觸發更高的應激反應，釋放更多的升血糖激素，如糖皮質激素和兒茶酚胺，進一步導致胰島素敏感性降低，進而血糖水平升高和血糖變異性異常。高血糖和胰島素抵抗除了刺激產生介導組織炎癥的黏附分子外，還促進糖基化終產物(AGEs)和促炎性細胞酶的合成增加，這種炎癥過程可能是導致更嚴重感染的潛在機制[31]。

在T2DM中，除了之前討論的明顯炎癥過程外，凝血和纖溶之間發生失衡，凝血因子水平升高，纖溶系統受到相對抑制。研究表明，伴有糖尿病的COVID-19患者的D-二聚體水平高于非糖尿病的患者[30]；可能意味著凝血系統的過度激活。在血液高凝狀態下，COVID-19中凝血級聯反應的過度激活可導致致死性血栓栓塞并發癥最終死亡。胰島素抵抗和T2DM均與內皮功能障礙、血小板聚集和活化增強有關[32]。

一項來自武漢的回顧性研究報道，約10%的T2DM并COVID-19患者至少發生一次低血糖(<3.9 mmol/L)[33]。已證明低血糖可動員促炎性單核細胞生成并增強血小板反應性，導致糖尿病患者的心血管死亡率升高[31]。然而，尚不清楚高血糖或低血糖是否能改變新型冠狀病毒毒力，或病毒本身是否會干擾胰島素分泌或血糖控制。

最近的一項研究表明，新型冠狀病毒的非結構蛋白攻擊血紅蛋白的β1鏈，導致鐵和卟啉解離，從而損害血紅蛋白攜帶氧氣的能力，并且新型冠狀病毒與糖化血紅蛋白結合的頻率可能高于非糖化血紅蛋白[34]。

一些免疫缺陷與高血糖相關，血糖控制不佳時，固有免疫系統(新型冠狀病毒的第一道防線)受損，淋巴細胞對各種刺激的增殖反應受到抑制，單核/巨噬細胞和中性粒細胞功能受損，在糖尿病患者中也發現了異常遲發型超敏反應和補體激活功能障礙[35]。

體外研究表明，流感病毒在高濃度葡萄糖中的肺上皮細胞其感染和復制顯著增加，表明高糖血癥可增強體內病毒復制。動物模型發現，肺結構變化與糖尿病相關，如血管通透性增加和肺泡上皮塌陷。另一方面，糖尿病患者通常表現為用力肺活量(FVC)和1秒用力呼氣量(FEV1)顯著降低，這與血糖水平升高相關[36]。

3 COVID-19患者藥物應用對血糖的影響

在COVID-19合并糖尿病的藥物治療方面，一些研究發現，羥氯喹可改善失代償性、難治性糖尿病患者的血糖控制[37]。既往羥氯喹廣泛用于治療瘧疾和自身免疫性疾病，也被報道為一種潛在的廣譜抗病毒藥物。國內一項納入100多例患者的臨床試驗結果顯示，氯喹在縮短肺炎病程、抑制肺炎加重、促進病毒陰轉和放射學改善方面優于對照組，且無嚴重不良反應[38]。在印度，它甚至被批準作為口服兩種降糖藥物仍未達標患者的輔助治療藥物。最近的一項研究表明，該藥物可控制新型冠狀病毒體外感染。在動物模型中，細胞內胰島素降解減少和胰島素蓄積增加也被確定為羥氯喹的可能作用。已明確氯喹可增加C肽反應，可能有助于改善胰腺β細胞功能[39]。氯喹除了具有免疫調節和抗炎作用外，還可增加胞內體pH值，干擾SARS-CoV細胞受體的糖基化，從而阻斷病毒感染[40]。鑒于先前報告的氯喹/羥氯喹對葡萄糖代謝的影響，糖尿病合并COVID-19患者應慎用該藥物。

皮質類固醇對COVID-19的影響也在研究中，皮質類固醇抑制肺部炎癥的同時，還可抑制免疫和病原體清除。在SARS-CoV感染中，肺組織學顯示炎癥和彌漫性肺泡損傷，因此廣泛使用了皮質類固醇，但后來發現病毒RNA清除延遲，病死率和并發癥發生率增加[41]。當疑似新型冠狀病毒感染時，世界衛生組織關于重度急性呼吸道感染臨床管理的中期指南建議不要在臨床試驗之外使用皮質類固醇[42]。考慮到皮質類固醇的升血糖效應和對免疫應答的影響，將糖尿病患者納入COVID-19中評估皮質類固醇安全性和療效的試驗應特別謹慎，盡管會出現血糖升高，但不應忽視藥物治療、病毒發病機制和糖尿病典型代謝紊亂之間相互作用導致低血糖發作的可能性。

還有研究表明，二肽基肽酶-4(DPP-4)是MERS-CoV的主要受體[43]。由于DPP-4抑制劑在全球范圍內通常用于治療糖尿病，因此未來的研究應探索DPP-4是否也可作為新型冠狀病毒的受體進而對COVID-19有潛在的治療作用。

在COVID-19中，大環內酯類抗生素可增加糖尿病患者發生血糖異常的風險[44]。洛匹那韋、利托那韋、達蘆那韋均屬于蛋白酶抑制劑，能阻斷病毒進入細胞，并延長糖皮質激素的半衰期，這類藥物可能導致高血糖癥[45]。干擾素b1屬于一種細胞因子，刺激固有抗病毒免疫，但可導致自身免疫性胰島B細胞損傷，進而促發或惡化糖尿病[46]。