阿爾茨海默病的眼動跟蹤研究*

郭愛華, 潘小平

廣州市第一人民醫(yī)院、華南理工大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(廣東廣州 510180)

眼動跟蹤(eye-tracking)通過記錄人在處理視覺信息時的眼球運動軌跡和瞳孔變化等特征，可以收集研究對象在視覺認知方面的重要信息，廣泛用于注意、視知覺、閱讀等領域的研究，也用于神經(jīng)退行性疾病的研究。眼動跟蹤包括對眼球運動、注視位置、瞳孔大小測量、視覺搜索和場景探索模式探索等[1]。阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種以癡呆為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，目前無法治愈，早期診斷并控制疾病進展，對于提高患者的生活質量，減輕社會負擔意義重大。β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)在大腦的病理性沉積是AD特征性的病理改變，近期有研究證實AD患者和實驗小鼠的視網(wǎng)膜中檢測到Aβ[2]，雖然Aβ蛋白是否與眼部其他疾病有關尚不清楚，但有較多研究報道了AD的眼球運動的變化，由于認知過程，如注意力和工作記憶等[3]均可能影響眼球運動的產(chǎn)生和協(xié)調，因此，AD患者眼球運動的異常可能與大腦功能區(qū)的病理性結構改變有關，也能反映患者認知功能的衰退。本文主要回顧與AD相關的眼球運動，包括基本眼球運動(包括眼球掃視、平滑追蹤)、瞳孔功能的變化、以及視覺搜索和場景探索模式改變，以期為AD的早期診斷提供新思路、新方法。

1 AD的眼球掃視功能改變

掃視(saccades)是眼睛快速的運動，指的是眼睛通過運動將視線從一個空間位置轉移到另一個空間位置。掃視運動分為朝向掃視(prosaccades)和反向掃視(antisaccades)。朝向掃視為視線活動指向目標的運動，反向掃視則為遠離目標的視線運動。

掃視的是一個復雜的過程，涉及大腦皮層多個區(qū)域和腦干[4]。如額葉眼動區(qū)(frontal eye fields，F(xiàn)EF)、頂葉眼動區(qū)(parietal eye fields，PEF)等，這些皮層區(qū)域的興奮性活動，和中腦黑質網(wǎng)狀部發(fā)出的抑制信號，集中在中間層的上丘(superior colliculus，SC)，通過包括小腦、腦干和背外側前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)的綜合調控，最終發(fā)出命令到控制眼球運動的神經(jīng)元，從而實現(xiàn)眼球活動[5]。

1.1 朝向掃視功能 測量朝向掃視功能通常需要受試者注視一個中心點，然后在目標物出現(xiàn)時立即掃視周圍目標物。

許多研究觀察到AD患者的異常朝向掃視行為。與健康對照組相比，患者朝向掃視的潛伏期增加、朝向掃視速度降低、朝向掃視準確度下降、沒有達到目標[6-7]，或者完全指向錯誤的方向。總的來說，AD患者的朝向掃視潛伏期、速度和準確度的變化明顯[7]。這些變化的神經(jīng)基礎尚不清楚，但有研究表明，潛伏期增加與雙側頂葉、枕葉體積和右顳葉體積的減少有關[6]。有研究者認為患者的朝向掃視功能障礙可能是由AD繼發(fā)的，與AD所致的空間注意力的分離和重新定位能力減退有關[8]。

一項研究[9]測試了AD患者和年齡匹配的健康對照組，采用了“去/不去朝向掃視”范式，要求參與者在一個半視野中朝向掃視目標(“去”)，或在另一個半視野中呈現(xiàn)目標時保持中央注視(“不去”)。對“不去”試驗的分析顯示，患者無法抑制反射性朝向掃視，并且經(jīng)常對目標進行錯誤的掃視。研究者推測這種錯誤的朝向掃視增多可能反映了患者的抑制功能障礙。

一些研究報道了朝向掃視神經(jīng)功能和神經(jīng)心理學測驗成績之間的相關性，例如，朝向掃視潛伏期和速度與簡易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination，MMSE)分數(shù)和智商測量值相關[10]。

對于注意力下降和抑制功能障礙的問題到底在多大程度上導致了AD相關的朝向掃視改變，目前仍有爭議。然而結合神經(jīng)影像學證據(jù)的相關研究表明，頂葉容積的減少可以預測朝向掃視功能的下降[6]，而頂葉容積對AD患者的視覺注意功能至關重要，這證實了AD的朝向掃視功能異常與視覺注意功能下降相關，且與AD病理學改變相關。一些較早期研究發(fā)現(xiàn)，AD患者可以具備正常的朝向掃視功能[11]，而近期研究證實眼球掃視功能異常與AD臨床進展相關，可預測認知能力下降[12-14]。這些矛盾的結果的可能原因為疾病嚴重程度的異質性和研究中眼動數(shù)據(jù)收集指標的異質性。

1.2 反向掃視功能 反向掃視研究要求受試者朝著目標的相反方向掃視。與健康老年人相比，AD患者對目標產(chǎn)生的錯誤掃視更多，糾正更少[6-7，9,11,15]。患者反向掃視也表現(xiàn)出潛伏期增加[7，9]，患者在反向掃視任務中的表現(xiàn)與神經(jīng)心理學測試分數(shù)相關，包括MMSE、數(shù)字廣度、Stroop抑制、音韻流暢性、言語流暢性、阿爾茨海默病評估量表(Alzheimer′s disease assessment scale，ADAS-cog)、連線測驗和空間廣度等[9，16]。近期一項研究對比了AD患者和健康對照組在正性、中性或負性情緒視覺刺激圖像任務下的眼球掃視活動，對照組對負性刺激下產(chǎn)生的錯誤反向掃視比其他刺激更多，且掃視潛伏期更短。與此相反，AD患者在任何情緒類別的任務上均未發(fā)現(xiàn)掃視差異，推測這與AD患者缺乏早期情緒關注有關[17]。

1.3 微掃視(microsaccades)、注視(fixation)和掃視入侵(saccadic intrusions) 除了明顯的掃視外，眼睛在試圖注視時也會做出微小的動作，即微掃視。微掃視是注視過程中產(chǎn)生的微小的凝視變化(<1°視角)，被認為可以增強視覺感知[2]。與健康老年人相比，AD患者的微掃視明顯更為傾斜(非水平)[11]。一項結合腦電圖和眼動指標對輕度AD患者的研究發(fā)現(xiàn)AD患者的總注視時間明顯縮短，但注視頻率明顯高于對照組，AD患者在頂枕區(qū)的腦電活動一致性增強，因此推測腦電變化與注視性眼球運動的控制有關，AD患者可能利用神經(jīng)代償過程來維持注視狀態(tài)[18]。

在注視過程中，健康人群中存在掃視入侵現(xiàn)象，即完全掃視遠離注視，然后在短暫停頓后糾正性掃視回到注視。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病人群中發(fā)生掃視侵入的頻率和(或)幅度更大[19]。AD患者出現(xiàn)的掃視入侵發(fā)生率與MMSE評分相關[20]。

總之，較多研究通過聚焦AD患者掃視潛伏期、速度和準確性，發(fā)現(xiàn)了AD相關的掃視功能異常，且上述眼動功能和神經(jīng)心理測驗的分數(shù)之間存在相關性，這提示眼球掃視運動的測量指標可能成為對AD診斷相當有用的生物標志物。結合神經(jīng)影像學的研究有助于揭示結構-功能之間的關系，結合EEG和其他手段的研究相對較少，可能有助于對揭示掃視運動改變的代償機制。

2 AD患者的平滑追蹤(smooth pursuit)功能改變

當眼睛連續(xù)跟蹤或跟蹤一個移動的目標時，就會出現(xiàn)平滑追蹤。在平滑追蹤任務中，受試者需要持續(xù)跟蹤并保持注視移動的目標。在從中心進行瞬時平移之后，目標可以從中心位置或從外圍位置開始移動。準確的平滑追蹤功能是指在保持注視運動目標的同時，盡可能減少目標運動方向上的預期掃視次數(shù)和補償?shù)摹白汾s”掃視次數(shù)。

研究發(fā)現(xiàn)AD患者表現(xiàn)出隨著目標的一步步移動而開始出現(xiàn)平滑追蹤的潛伏期增加[7]。在跟蹤目標時，眼球運動具有較低的初始加速度、較低的速度和較低的增益(追蹤速度與目標速度之比)，患者傾向于進行引導目標的眼動，并經(jīng)常朝著目標運動的方向進行預期的掃視。此外，在視線跟蹤目標運動的過程中，患者往往作出更多的代償性掃視，且代償性掃視的發(fā)生率與其MMSE得分呈負相關[6，21]。相對于中、重度患者，輕度AD患者可以表現(xiàn)出正常的平滑追蹤功能[22]。

目前尚不清楚AD患者眼球平滑追蹤功能障礙的根本原因，還需要更多的研究來闡明AD病理學與平滑追蹤功能受損之間的聯(lián)系。

3 AD患者的瞳孔反應

瞳孔反應主要指瞳孔的擴張和收縮，這些擴張和收縮本質上是生理性的，是對非認知因素的反應，尤其是對光等物理刺激的變化，因此瞳孔反應是通過自主神經(jīng)系統(tǒng)控制，但相關研究發(fā)現(xiàn)，受試者在進行認知任務期間，瞳孔大小會發(fā)生一系列的變化，這表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)也能影響瞳孔反應[23]。研究AD患者瞳孔反應的研究較少，主要集中在瞳孔對光的基本反應上。這些研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，患者瞳孔變化幅度降低，瞳孔反應潛伏期延長；同時，AD患者的瞳孔反應速度和加速度明顯低于健康對照組[24]。有研究提出，攜帶APPGLU693GLN基因的AD患者的瞳孔在進行光照刺激后，其瞳孔的恢復時間比正常人增加75%，而在光刺激后的第3.5秒，攜帶有該基因的AD患者比未攜帶者瞳孔恢復的范圍更小，且這種特殊類型的AD患者瞳孔對光反射的改變會早于臨床表現(xiàn)，研究者推測AD瞳孔反應異常反映了患者視覺系統(tǒng)膽堿能缺陷[25]。

4 AD患者的視覺搜索和場景探索模式改變

因為眼球運動和認知之間有著密切的聯(lián)系，眼球運動模式的變化可以用來推斷認知加工過程中與AD有關的變化。目前針對AD患者的復雜觀察行為的相關研究報道較少。

與健康對照組相比，患者在視覺搜索任務需要有較長的響應時間且定位不準確，患者眼球搜索運動模式為無序和隨機的，固定時間明顯更長。目前認為AD患者的視覺搜索能力下降與雙側頂葉楔前葉、枕葉、顳、額葉的灰質減少有關[26]。

在場景探索過程中，AD患者和對照者的眼球運動之間沒有定量差異，但兩組表現(xiàn)出不同的眼球運動方式。具體而言，患者往往忽略或較晚發(fā)現(xiàn)異常的場景區(qū)域[27]。

5 輕度認知障礙(MCI)患者的掃視功能研究

MCI患者比認知正常的成年人更容易患AD，而遺忘型MCI(aMCI)的AD轉化率高于非遺忘型MCI(naMCI)，因此aMCI被視為AD的可能前驅階段。相關研究發(fā)現(xiàn)：aMCI的朝向掃視潛伏期增加[10]，微掃視也出現(xiàn)與AD類似的傾斜現(xiàn)象[28]；MCI和aMCI反向掃視功能受損，且與額葉區(qū)域的結構和功能變化有關[29-30]；aMCI與naMCI組相比，掃視障礙更嚴重[15]。近期研究發(fā)現(xiàn)健康對照組、MCI和輕度AD組在朝向掃視任務中表現(xiàn)相似，而在反向掃視任務中MCI和輕度AD組較對照組的眼動潛伏期明顯延長，AD組最明顯[31]。輕度AD患者在進行空間決策任務時的掃視的錯誤率高于aMCI患者和對照組[32-33]，進行空間決策任務時的掃視錯誤率，可區(qū)分aMCI患者與輕度AD患者[32]，aMCI與正常對照組相比，朝向掃視和反向掃視的錯誤比例、靶點遺漏率高，錯誤掃視的糾正率低[34]。近期一項研究采用神經(jīng)心理學、行為學和動眼神經(jīng)功能實驗，對正常對照組、aMCI和早期AD患者的執(zhí)行功能進行了研究，采用眼動追蹤和Simon任務作為注意控制的測量手段，Simon任務得分與一般認知狀態(tài)呈負相關，能區(qū)分aMCI和對照組，特異性好；AST-gap任務、PST-gap、AST重疊任務的參數(shù)與神經(jīng)心理學測量密切相關，提示眼動追蹤和行為學數(shù)據(jù)可作為檢測aMCI的敏感工具[35]。研究者推測抑制控制、工作記憶、注意控制、視覺空間判斷能力受損[32-35]等可能是導致上述異常的原因。因此，上述眼動追蹤數(shù)據(jù)可以作為預測早期AD及AD進展的生物標記物，同時，眼動追蹤技術也可能成為一種監(jiān)測AD患者的病情變化和治療結果的客觀方法[36]，而基于眼動追蹤技術的電子化診斷工具已被開發(fā)并獲得診斷效能的初步驗證[37]。

綜上所述，針對MCI和AD患者的眼球掃視運動功能的研究發(fā)現(xiàn)了許多顯著的功能變化。較多研究驗證了神經(jīng)心理學測試分數(shù)與患者眼球運動任務表現(xiàn)之間的相關性，表明認知功能障礙(如抑制控制、工作記憶、注意控制、視覺空間判斷能力受損等)是許多眼球運動功能變化的基礎；近期研究發(fā)現(xiàn)掃視運動的相關指標可區(qū)分正常人、aMCI和輕度AD，隨著患者從MCI到AD的疾病進展，眼動數(shù)據(jù)的異常逐漸明顯。因此，眼動檢測有望成為預測早期AD及AD進展的生物標記物，以及監(jiān)測AD患者的病情變化和治療結果的客觀方法，但需要進一步研究探索特異度和敏感度高的指標。已有研究開發(fā)了基于眼動追蹤技術的電子化診斷工具，并初步驗證了診斷效能，但仍需要更大規(guī)模的研究進一步證實。多數(shù)學者推測患者相關腦區(qū)結構異常可能是導致眼球運動功能障礙的病理性基礎，但不清楚是否與大腦Aβ和Tau蛋白的沉積直接相關，目前還未見將眼動數(shù)據(jù)與AD的其他生物標記物(如腦脊液Aβ、腦Aβ-PET等)相結合的研究；對AD眼球運動異常的神經(jīng)影像學機制研究也較少；AD患者瞳孔反應的研究提示視覺系統(tǒng)膽堿能通路功能的改變，但尚不清楚AD的眼球運動神經(jīng)通路改變的具體位置和機制，以及眼球運動神經(jīng)通路的損傷是否是導致眼球運動功能障礙的最主要原因或唯一原因。因此，結合眼動與AD其他生物標記物以及影像學的研究可能為探索AD眼動異常機制的重要途徑；通過大數(shù)據(jù)研究、機器學習開發(fā)基于眼動追蹤技術的電子化AD診斷工具可能成為疾病早期無創(chuàng)診斷的有效輔助。