神經影像在卒中后腦可塑性機制中的應用進展

張豪杰 ，李芳，李晁金子，米海霞，劉旭，白晨，李冰潔，杜曉霞，張通

1.首都醫科大學康復醫學院，北京市 100068；2.中國康復研究中心北京博愛醫院神經康復中心，北京市100068通訊作者：張通，E-mail：tom611@126.com

腦卒中已成為全球第一位致死原因和成人致殘因素[1-2]。2016 年全球新發約1370 萬例腦卒中，中國新發551 萬；1990年至2016 年，中國腦卒中年齡標準化發病率上升5.4%，居全球之首[1]。康復訓練是經循證醫學證實可以改善殘疾程度的有效方法[3-4]，是腦卒中組織化管理不可或缺的環節[5]。美國心臟協會/美國卒中協會在2003 年版急性缺血性腦卒中早期管理的指南中首次寫入康復治療的推薦意見[6]。腦卒中后進行有效的康復訓練能加速恢復進程，減輕殘疾，節約社會資源[7-10]。

康復改善腦卒中患者功能障礙的機制是調節腦的可塑性[11-12]，腦可塑性是康復有效性的基礎[3-4,13-15]，對腦可塑性機制的研究有助于推動康復治療方法的改進[16]。腦可塑性是指大腦可根據外界環境的變化，結構和功能發生適應性改變的過程[17]。腦可塑性機制的分析涉及基礎研究和臨床研究。以動物實驗為主的基礎研究，可以從器官組織、細胞、分子等層面直接觀察可塑性變化；而臨床研究只能借助無創的神經影像和電生理技術等，間接研究腦的可塑性機制[18]。目前神經影像技術有很多種，且不斷出現新的研究方法，其中多模態磁共振成像應用比較廣泛，功能近紅外光譜技術(functional near-infrared spectroscopy,fNIRS)有逐漸成為熱點的趨勢。

對腦可塑性和康復治療作用機制了解有限，制約了康復治療技術的發展[19]。腦卒中是一種異質性很強的疾病，腦的可塑性機制也相當復雜，加之每種神經影像技術都有相對局限的適用范圍，這就決定了用單一的檢測方法不能充分揭示所有的可塑性機制[20]，采用多種模式相結合的方式可能更為有效[21]。

1 神經影像

神經影像是指對神經系統，主要是中樞神經系統的結構和功能等進行直接或間接成像的技術，根據成像模式和目的，可分為結構成像和功能成像[22-23]。結構成像主要顯示腦或脊髓的形態結構，包括灰質、白質、腦脊液和病灶等；功能成像主要反映神經元興奮或抑制的相關功能活動，包括神經電生理信號、代謝和腦血流灌注等。常見影像技術有CT、彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)、正電子發射斷層成像(positron emission tomography,PET)、單光子發射計算機斷層成像(single-photon emission computed tomography,SPECT)、腦電圖(electroencephalography,EEG)、腦磁圖(magnetoencephalography,MEG)、經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)、經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)、fNIRS 等。這些技術的出現促進了對神經系統復雜解剖結構及功能機制的研究，不僅可以了解腦正常生長發育過程中結構和功能狀態的變化，也可以用于研究神經系統各種疾病，協助診斷、治療和預后評估等。目前神經影像已廣泛應用于腦卒中、腦腫瘤、阿爾茨海默病、癲癇、帕金森病、孤獨癥和精神分裂癥等的研究和臨床。

2 多模態磁共振成像

早期研究提示臨床功能的改善與磁共振成像改變的關系不是特別密切[24-25]，用磁共振成像評價康復治療效果、研究腦可塑性機制的研究較少。隨著技術進步，磁共振成像中的DTI和fMRI 技術逐漸成熟，既可以進行單序列模態分析，也可以進行幾種序列結合的多模態成像研究，對人腦結構與功能進行更深入、精細的解析，如評估大腦白質纖維束完整性、比較健康人和患者不同腦區的功能差異、描繪不同腦區之間的功能網絡連接。越來越多的研究結果提示[24,26-29]，磁共振成像對腦卒中康復效果和預后評價有很好的指導作用，還可以深入研究腦可塑性機制。

2.1 DTI

DTI 的成像原理基于腦內水分子在磁場中彌散運動存在方向和速度差異。在均勻介質中，水分子各個方向的運動距離相等，稱為各向同性彌散；在白質中，水分子沿纖維束方向彌散很快，垂直于纖維束方向很慢，形成各向異性彌散。可根據水分子彌散的各向異性特點進行白質纖維束追蹤，評估白質纖維束的形態和結構完整性[30-31]。相關參數有平均彌散率(mean diffusivity,MD)、各向異性分數(fractional anisotropy,FA)、相對各向異性(relative anisotropy,RA)、容積比(volume ratio,VR)等。FA 是最常用的指標，指彌散的各向異性部分與彌散張量總值的比值，反映各向異性成分占整個彌散張量的比例；取值0～1，0 代表最大各向同性彌散，如在完全均質中水分子的彌散，1代表假想下最大各向異性的彌散。在腦白質中，FA 與髓鞘完整性、纖維致密性和平行性正相關。

DTI 能評價白質纖維束受損程度，可作為生物標志物預測結局[29,32]。Yamada 等[32]予腦卒中患者作業療法和TMS 等干預15 d，觀察BA4 區和BA6 區雙側皮質脊髓束FA 和廣義各向異性分數(generalized fractional anisotropy,GFA)，發現GFA 的提高與臨床功能改善正相關，GFA 較FA 能更好反映交叉白質纖維束結構的變化。Puig 等[33]對連續的89 例大腦中動脈卒中患者，在發病12 h內、3 d、30 d分別進行包括DTI序列的多模態磁共振掃描，評估經橋腦的皮質脊髓束患側與健側的各向異性分數比(rFA)，發現30 d 時的rFA 與2 年后運動功能障礙程度正相關，是唯一獨立預測長期運動結局的因素。Song等[34]對慢性腦卒中患者行腦機接口治療15 次，干預前、干預中、干預后即刻和干預后1個月分別行DTI掃描，提示患側FA越高，運動功能改善越明顯。

DTI 可以很好反映白質纖維束的結構完整性[35]，并可用于臨床預后評估。大量臨床研究表明，DTI 結果有良好的穩定性；同時也具有一定的局限性，如不能反映皮質-皮質間及皮質-皮質下等腦區之間的功能聯系。

2.2 任務態fMRI

fMRI 中最常用的技術是血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent,BOLD)的fMRI，由Ogawa 等[36]于1990 年首次提出。神經細胞興奮時，局部腦血流量增加，周圍血管床內脫氧血紅蛋白量相對下降；脫氧血紅蛋白是順磁性物質，含量下降使T2弛豫時間延長，表現為信號增強。BOLD-fMRI 的應用最早是基于任務的fMRI 研究，主要有組塊設計模式和事件相關設計模式，在受試者執行特定任務時采集數據；主要采用廣義線性模型(generalized linear model,GLM)[37]進行統計分析。在一項交叉試驗中，Carey 等[38]將慢性腦卒中患者隨機分配到對照組和治療組，治療組在不同條件下采用目標波形進行18～20次手指跟蹤訓練，對照組在對照期結束后接受同樣治療，感興趣區包括感覺運動皮質(sensorimotor cortex,SMC)、初級運動區(M1)、初級感覺區(S1)、運動前皮質(premotor cortex,PMC)和輔助運動區(supplementary motor area,SMA)。研究顯示，治療前，腦卒中患者主要激活執行手的同側皮質，而健康人激活對側皮質；治療組訓練后，SMC、M1、S1和PMC激活轉移到對側，對照組對照期后保持同側激活，但治療后轉至對側，并與肢體運動功能的改善同步，觀察到皮質功能重組現象。另一項研究中，Stagg 等[39]用fMRI 觀察了腦卒中患者tDCS 治療后運動功能的改善情況。

基于任務的fMRI 優點是特異性高，可以檢測特定任務引起對應的腦區激活，但設計復雜，對受試者要求高，需要能配合完成特定任務才能采集數據[40]。

2.3 靜息態fMRI

1995 年，Biswal 等[41]發現靜息狀態低頻BOLD 信號(0.01～0.08 Hz)連接的運動腦區功能網絡，數年后認識到其重要意義[42]。應用靜息態fMRI (resting state functional magnetic resonance imaging,rsfMRI)研究腦功能網絡的時代逐漸開啟。相對于基于任務的fMRI，rsfMRI 有很多獨特性優勢：操作簡單，不需要執行特定動作配合，對結果產生偏倚的影響因素相對較少，一致性較高，便于不同中心之間的數據整合分析[27,40,43-44]。rsfMRI 的數據分析比較復雜，深入挖掘rsfMRI 數據中有價值的信息是腦神經科學家們不斷探索的目標，目前已經產生很多有效的分析方法，大致可以分為兩類：①基于局部的腦功能分析方法，如種子相關分析方法[45-46]、獨立成分分析[47]、聚類分析[48]等；②基于全腦的腦功能網絡分析法，主要有基于圖論的腦功能連接模型[49-50]，用節點和線表示不同腦區之間的功能連接網絡，用復雜的網絡分析理論分析不同功能網絡的拓撲屬性，常用于描述網絡的參數有聚類系數、度、最短路徑長度等。目前fMRI 已廣泛應用于認知、精神心理、神經疾病、康復等臨床及基礎研究領域[27,51-60]。

rsfMRI 可用于觀察腦卒中后腦功能網絡連接的變化等。Wang 等[61]對皮質下梗死患者在1 年內5 個時間點行rsfMRI 掃描，進行拓撲特征分析，發現運動執行網絡在恢復過程中逐漸向隨機模型轉變，提示肢體功能的恢復可能與不優化的重組有關。Adhikari 等[26]基于rsfMRI 觀察發病2 周內腦卒中患者腦功能網絡改變，與健康對照相比，腦卒中患者腦功能網絡連接性和信息容量降低，局灶性病變影響大腦對刺激和任務狀態的表征能力，全腦模型測量的信息能力可作為生物標志物預測結局或制定康復目標。另外一些研究還探討了腦卒中對大腦半球間及不同功能網絡間功能連接的變化[44,62]。

總的來說，對大腦神經活動機理及腦可塑性機制的研究已經成為比較熱門的研究課題。神經活動的功能效果不僅基于大腦的局部區域，而且包括整個大腦功能網絡的激活調節[63-65]。fMRI 與DTI 的結合可以在大腦結構網絡與功能網絡兩個層面，較為全面地反映腦卒中患者的康復治療效果和腦可塑性機制信息[66]。

3 fNIRS

近紅外線光譜(near-infrared spectroscopy,NIRS)是一種非侵入光學測量方法，Jobsis[67]于1977 年首次應用于測定貓頭鷹頭部的血氧變化，開創NIRS 在神經科學領域的應用。1988 年，Edwards等[68]首先應用NIRS連續測定腦氧合血紅蛋白、總血紅蛋白和去氧血紅蛋白組分含量的變化，以動態監測腦缺血各期血氧含量和局部腦血流量。應用fNIRS 檢測腦血氧動態變化，從而反映大腦功能活動是目前的熱點研究領域[69]。神經-血管耦聯機制是fNIRS 檢測腦功能的主要神經生理學和能量學基礎。大腦局部腦區功能活動活躍時，局部腦血流量和氧代謝率發生變化，從而導致血氧濃度變化；檢測腦血氧濃度的變化，可以間接了解腦功能活動情況[70]。Kato 等[71]分別用fMRI 和fNIRS 觀察腦卒中偏癱患者和正常人手部活動時大腦激活情況，結果顯示fNIRS 與fMRI 觀察到的結果一致：正常手活動時僅激活對側M1區和SMA；患手活動時，除病灶側運動皮質激活外，對側運動區皮質也被激活。Liu 等[72]用fNIRS 觀察不同行走模式下大腦皮質的激活情況，結果顯示，認知雙重任務下的行走比單純行走時，PMC 和SMA 血紅蛋白差異指數增加更明顯。Rea 等[73]采用fNIRS-腦機接口技術觀察7 例慢性期卒中患者，表明fNIRS 可測量與左右髖關節運動準備相關的特定腦血流動力學變化，線性判別分析可在一定程度上鑒別出癱瘓側與非癱瘓側運動準備。

相對fMRI，fNIRS 空間分辨率稍差[74]，時間分辨率更好，被廣泛應用于缺血性腦卒中的診斷、治療、監測、康復等環節[73,75-76]，是評價腦卒中患者腦功能狀態的有力工具。

4 小結

腦卒中是危害人類健康的嚴重疾病。卒中后康復可有效降低致殘率，減輕疾病負擔。對腦可塑性機制的探討有助于促進康復治療手段的發展，fMRI 和fNIRS 為進行腦可塑性機制研究提供了有力手段。其他神經影像和神經電生理技術也可研究腦可塑性機制、腦功能情況及預后評估等。考慮到神經可塑性機制的復雜性，腦卒中病因的強異質性，聯合多種檢測方法可能會更全面。隨著技術的進步，相信將來會出現更先進的檢測方法和分析手段，更好研究腦可塑性機制，促進康復理論與技術發展。

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