PET/MRI顯像在前列腺癌中的診治研究進展

李海軍，彭德昌

南昌大學第一附屬醫院醫學影像中心，PET 中心，江西 南昌 330006；*通信作者 彭德昌 pengdcdoctor@163.com

國家癌癥中心發布了2015年中國癌癥數據報告，近15年來男性前列腺癌（prostatic cancer，PCa）發病率呈逐年上升趨勢，其發病率由2000年男性惡性腫瘤第9位上升至第6位，死亡率居第10位[1]。目前PCa的檢查方法包括直腸指診、血清前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）、超聲、CT、MRI和骨掃描等，上述檢查對PCa的診治評估有一定的作用，但對早期、生化復發及治療后再評估存在局限性[2]。正電子發射斷層掃描（PET）成像能夠檢測腫瘤的異常分子代謝，在PCa的初診、分期和再分期、治療后評估和監測生化復發等方面具有重要作用，成為常用的無創檢查方法之一。諸多研究對PET/CT顯像在PCa診治中的作用進行了較詳細的探索和分析[3-4]。近年來，PET/MRI掃描儀可以組合代謝受體、解剖和功能的多模態成像在臨床應用越來越多。PET/MRI具有PET高敏感度、MRI高特異度及軟組織對比度好的優勢，應用于PCa的研究不斷增多[5]，但目前國內鮮有相關綜述。本文擬對目前PET/MRI顯像在PCa中的診治研究新進展及其與PET/CT、多參數MRI比較進行綜述。

1 常用的顯像劑

目前可用于前列腺的示蹤劑包括18F-脫氧葡萄糖（FDG）、11C-膽堿（choline，Cho）、18F-Cho、18F-氟化鈉（NaF）、18F-氟昔洛韋（FACBC）、68Ga-前列腺特異膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）、18F-PSMA等[6]。18F-FDG是一種葡萄糖類似物，通過葡萄糖轉運蛋白被細胞吸收，是使用最廣泛的PET掃描示蹤劑，通常用于各種癌癥的不同疾病階段，但大多數PCa使用非葡萄糖代謝途徑如脂肪酸或果糖代謝，由于PCa葡萄糖代謝低，導致18F-FDG的應用受限。18F-FDG以外的示蹤劑為PCa的診治提供了新的機遇。Cho是細胞膜磷脂的基本成分，通過膽堿激酶代謝并內化為細胞，膽堿激酶在某些惡性腫瘤如PCa中活性增高，對底物膽堿的需求增加，細胞膜生物合成活躍，可用于PCa顯像。18F-FACBC是左旋亮氨酸的放射性標記類似物，左旋亮氨酸是一種必需氨基酸，與左旋亮氨酸相同，FACBC通過人L型氨基酸轉運蛋白和丙氨酸-絲氨酸-半胱氨酸轉運蛋白系統被吸收，在PCa細胞中高表達。因此，11C-Cho、18F-Cho、18F-FACBC作為顯像劑在臨床和科研中應用于PCa。PSMA是一種細胞表面跨膜糖蛋白，具有小的細胞內和跨膜成分以及大的細胞外成分，與其他PSA表達組織如腎臟、近端小腸、唾液腺和幾種實體腫瘤的新生血管相比，其在PCa細胞中顯著過表達，因此68Ga-PSMA在PCa臨床和研究中被廣泛關注和應用。

2 PET/MRI 在PCa 初診和分期中的研究進展

對于初診懷疑PCa患者，首要解決的問題是對病灶的檢出能力及對病變進行分期，因為不同分期的臨床處理方式不同。目前采用盆腔多參數MRI檢查對PCa進行治療前分期，對局灶性病灶具有重要的臨床指導價值；但是對于部分進展期患者，尤其對遠處淋巴結及骨轉移存在局限，因此亟須新的檢查方法對患者進行精準分期。

Kim等[7]前瞻性納入30例活檢確診的局限性PCa，在進行手術全切前進行18F-氟氯化膽堿（fluorocholine，FCH）PET/MRI檢查，采用PET的最大和平均標準化攝取值（SUVmax，SUVmean）和MRI的最小和平均表觀擴散系數（ADCmin，ADCmean），發現單獨MRI、18F-FCH PET和PET/MRI識別PCa陽性病例的比率分別為83.3%、80.0%和93.3%，在諸多PET/MRI參數中，MRI代謝腫瘤體積與血清PSA有關，與腫瘤體積的相關性最高。MRI攝取產物體積與血清PSA的相關性最高，與腫瘤體積的相關性較好，與Gleason評分顯著相關，表明18F-FCH PET/MRI對局限性PCa的診斷價值均高于任一種單獨的方法，MRI輔助代謝容積PET參數比常規PET和MRI參數提供了更準確的PCa特征。劉亞超等[8]采用PET/MRI一體機使用11C-Cho顯像劑對15例患者共75個穿刺部位進行分析，發現前列腺良性病變與惡性病變SUVmax/ADCmin比值存在顯著差異，并且前列腺惡性病變區的敏感度為84.0%（21/25），特異度為86.0%（43/50），準確率為85.3%（64/75），表明PET/MRI融合后SUVmax/ADCmin比值可提高對PCa的診斷效能。68Ga-PSMA PET/MRI顯示高病灶對比度和病灶檢測具有良好的一致性。Ferraro等[9]對60例原發性PCa患者進行檢查，其中57例68Ga-PSMA表現為陽性，檢測率達到95%；同時能夠準確檢測出盆腔可疑淋巴結，敏感度為58%，特異度為98%，表明68Ga-PSMA PET/MRI在中高危PCa中具有減少不必要手術的潛力。一項單中心非隨機前瞻性研究對PSA升高和多參數MRI可疑病灶[前列腺影像報告和數據系統（PI-RADS）≥3]，基于68Ga-PSMA PET/MRI引導下穿刺活檢，穿刺點結果為PCa的敏感度、特異度、陰性預測值、陽性預測值及準確率分別為96%、81%、93%、89%和90%，表明PET/MRI對檢測PCa有很高的準確性，是選擇懷疑PCa患者進行活檢的一種有前途的工具[10]。Papp等[11]基于雙示蹤劑18F-FMC和68Ga-PSMA PET/MRI數據進行單中心隨機前瞻性放射組學結合機器學習對PCa體內模型診斷性能的研究，通過建立低風險與高風險病變預測模型，采用1 000倍交叉驗證法對所建模型進行評價，預測模型的準確率為0.86，高于具有臨床PSA、活檢Gleason及TNM分期常規分析預測的0.69，表明基于PET/MRI機器學習和影像組學的方法對原發性PCa的風險分類具有較好的潛力。

PET/MRI在檢測局部和遠處轉移方面具有重要作用。Freitag等[12]報道在64個PSMA陽性淋巴結中，46個（71.9%）淋巴結短徑＜1 cm，而且在常規影像學上未表現為病理性增大；從轉移部位來看，21.9%的轉移灶位于髂旁，17.2%位于主動脈旁，14.1%位于閉孔區，12.5%位于主動脈分叉處，9.4%位于主動脈瓣間，7.8%位于骶骨前，7.8%位于腹旁，6.3%位于直腸系膜，1.6%位于前列腺旁/盆腔，1.6%位于腹股溝，表明PET/MRI不僅對直徑＜1 cm的陽性淋巴結具有良好的檢測能力，而且對遠處轉移具有重要作用。Ferraro等[9]對60例PCa患者盆腔淋巴結清掃結果進行對照，標本病理顯示12例有31個盆腔轉移淋巴結，68Ga-PSMA PET視覺分析在7例患者中正確檢測出可疑淋巴結，1例出現假陽性，敏感度為58%，特異度為98%，與目前使用的臨床列線圖相比，68Ga-PSMA PET提供了有價值的診斷信息，并改善了對患者擴大盆腔淋巴結清掃的選擇。Thalgott等[13]對102例PCa患者術前行68Ga-PSMA PET/MRI檢查，發現PET/MRI對淋巴結轉移的敏感度為60%，特異度為100%，對淋巴結外浸潤的敏感度最高（94.3%），與最終PCa的TN分期的符合率為60.3%，而采用凱特琳癌癥中心（MSKCC）列線圖診斷符合率為52.1%，Partin 表符合率僅為39.7%。Grubmüller等[14]研究發現，在PCa患者的初始檢查中納入PET/MRI可以在至少30%的情況下改變治療策略。Sonni等[15]采用18F-NaF和18F-FDG PET/MRI檢查對乳腺癌和PCa骨轉移進行分析，與全身骨掃描（發現81處骨病灶）相比，PET/MRI顯示更多的骨轉移病灶（140處骨病灶），同時還發現骨外病變，包括淋巴結、肝、肺轉移等，表明PET/MRI評估骨骼和骨骼外病變有較大價值。上述PET/MRI檢查在PCa初診和分期中的作用可以影響患者管理的變化，使患者受益。

3 PET/MRI 在PCa 生化復發中的研究進展

局限性PCa患者在選擇根治性治療后，30%以上的患者將在10年內出現生化復發[16]。根據美國放射腫瘤學會的定義，根治性前列腺切除術后的生化復發被定義為連續2次血清PSA＞0.2 ng/ml。在生化復發中，25%～35%的病例僅顯示局部復發，20%～25%具有遠處轉移病灶，45%～55%顯示局部復發和轉移疾病。盡管PSA是疾病復發的敏感生物標志物，但早期和準確地區分局部復發和全身復發尤為重要。常規影像檢查包括盆腔MRI和對比增強CT對早期淋巴結及骨轉移的診斷效能有限。骨掃描顯像在生化復發中的檢出率較低，尤其是在PSA水平較低的情況下。上述傳統的影像學檢查不能夠準確評估復發的部位和程度，導致對生化復發患者的治療管理出現偏差。因此，目前美國國立綜合癌癥網絡和歐亞聯盟指南建議在這種臨床情況下使用11C-Cho或68Ga-PSMA PET進行全身顯像。

Evangelista等[5]報道PET/MRI對598例PCa患者的生化復發病灶的檢測率為54.5%～97%，這種差異主要與PSA水平有關。Hope等[17]研究發現，使用68Ga-PSMA PET/MRI對PSA＜0.5 ng/ml的檢測率為58%～64%，PSA在0.5～1.5 ng/ml 水平的檢測率為64%～67%，而對PSA＞1.5 ng/ml 的檢測率為93%～100%，同時在PET/MRI檢查后，53.2%的患者在治療方法上有較大改變，6.4%的患者在治療方法上有較小改變，體現了PET/MRI對PCa患者生化復發后治療的價值，但需要進一步探討基于PSMA的治療策略改變是否能改善患者的預后。Abufaraj等[18]用68Ga-PSMA PET檢查前瞻性地評價65例根治性前列腺切除術后生化復發患者對淋巴結分期的準確性（與挽救性淋巴結清掃對照），發現PSMA PET/CT（MRI）對區域轉移淋巴結的敏感度為72%～100%，特異度為96%～100%，陽性預測值為95%～100%，陰性預測值為93%～100%，表明PSMA PET/CT（MRI）對根治性前列腺切除術后生化復發患者淋巴結轉移具有很好的鑒別能力。一項多中心前瞻性隊列研究發現，PET檢查可使46%（176/382）的患者治療發生重大改變，其中PSA在0.5～2.0 ng/ml（81/147，55%）的患者最常發生主要變化，通過對分期分組的分析，治療管理變化與PET病灶部位一致，即大多數主要變化是對未知疾病部位的主動監測（47%），對局部疾病的局部治療（56%），系統治療（69%）用于轉移性疾病，68Ga-PSMA PET明確了復發部位，50%以上的PCa生化復發患者由局部治療轉向系統管理治療[19]。Wang等[20]的Meta分析納入13項研究共707例患者，分析68Ga-PSMA PET/MRI對原發性和生化復發性PCa的診斷效能，發現檢測原發性PCa的綜合敏感度和特異度分別為83%和81%，合并生化復發的檢出率為76%，表明68Ga-PSMA PET/MRI是診斷PCa的一種有效的影像學方法。因此，PET/MRI檢查在PCa的生化復發評估中具有重要價值，是一種臨床評估生化復發非常有潛力的檢查方法。

4 PET/MRI 與PET/CT 比較

目前有多項研究比較了PET/CT與PET/MRI在PCa初診和生化復發的差異，主要使用的顯像劑是68Ga-PSMA和11C-Cho。研究表明2種檢查技術對原發病灶陽性結果的總體差異非常低，一致性很高，在71%～95%內，但PET/MRI可以更好地顯示原發性PCa定位[21]。李云波等[22]回顧性納入20例經穿刺確診的PCa，分析18F-FDG PET/CT與PET/MRI檢查對其診斷及分期的效能，結果發現PET/MRI對原發灶具有優勢（18例比11例），但在探查周圍侵犯、盆腔淋巴或骨盆轉移時與PET/CT無差異。Souvatzoglou等[23]采用單次注射11C-Cho行PET/MRI和PET/CT顯像比較對PCa的診斷效能，發現2次PET掃描對檢出病灶無差異，但PET/MRI較PET/CT對病灶解剖定位較好，同時對于確定骨轉移，推測使用PET/MRI可以提高骨轉移的檢出率，尤其是在早期骨髓受累的情況下。Eiber等[24]采用11C-Cho PET/MRI與PET/CT比較PCa的復發情況，共納入75例患者共188個病灶，結果顯示PET/MRI的平均檢出率為84.7%，而PET/CT為77.3%；PET/MRI更容易發現局部復發，對PSA＜2 ng/ml的患者具有更高的檢出率，而PET/CT檢查中更容易發現淋巴結和骨轉移；PET/MRI 的輻射暴露平均減少79.7%，但PET/CT的平均成像時間明顯少于PET/MRI。

對PCa淋巴結及骨轉移病灶的顯示情況，Freitag等[12]納入26例初診患者，在注射68Ga-PSMA后1 h行PET/CT、3 h 后行PET/MRI 顯像對比，結果顯示PET/CT 與PET/MRI對淋巴結（98.5%）和骨轉移（100%）病變一致。但Freitag等[25]的另一項研究評價119例既往行根治性前列腺切除術后患者生化復發情況，發現18例（15.1%）在PET/MRI的多參數MRI中診斷為局部復發，而PET/CT陽性僅9例，表明PET/MRI較PET/CT對根治性前列腺切除術后生化復發具有額外的診斷價值。關于淋巴結受累的評估，Lütje等[26]發現PET/MRI比PET/CT的檢出率略高，可能是由于示蹤劑積累時間較長及MRI具有較好的軟組織分辨率。目前研究認為PET/MRI與PET/CT在PCa的評價中一致性較好，主要差異是PET/MRI中多參數MRI對局部病灶的定位略有優勢，同時可以減少輻射劑量。

5 PET/MRI 與多參數MRI 比較

根據歐洲泌尿學會、歐洲放射治療和腫瘤學學會、國際老年腫瘤學學會指南，在高風險局部或晚期PCa中，應使用骨盆多參數MRI、腹部骨盆橫斷面成像和骨掃描進行分期，以進行轉移篩查。盡管多參數MRI在評估前列腺內疾病方面更優越，但PET在檢測前列腺外疾病方面更優越。

多項研究從敏感度和特異度方面比較了PET/MRI和多參數MRI對PCa的檢出率或診斷效能。Eiber等[27]納入53例活檢穿刺“金標準”確診患者，發現多參數MRI、PET和PET/MRI分別在66%、92%和98%的患者中檢測到癌癥，同時PET/MRI對PCa定位優于多參數MRI和PET成像，PET在惡性組織與非惡性組織之間提供了高攝取比，與多參數MRI和單獨PET成像相比，同時使用68Ga-PSMA PET/MRI提高了PCa定位的診斷準確性，但需要進一步的前瞻性研究評估其潛力。有學者采用18F-FACBC PET/MRI與多參數MRI在PCa中比較，發現PET/MRI在識別前列腺周圍區的原發性腫瘤及揭示包膜外侵犯和精囊腺浸潤方面比多參數MRI更敏感[28]。還有研究采用18F-Cho PET/MRI與多參數MRI對PCa行根治性前列腺切除術后生化復發比較，與PET相比，多參數MRI發現更多的局部復發，而PET在局部轉移和遠處轉移方面優于全身Dixon MRI，與盆腔多參數MRI相比，全身PET/MRI顯像更容易影響治療方法[29]。對于淋巴結和遠處轉移的檢測，PET/MRI在分期和復發方面比多參數MRI更敏感。Park等[30]報道，68Ga-PSMA PET在33例患者中均檢測到PCa，而用PI-RADS進行的多參數MRI在26例患者中發現了4個或5個病灶，但4例患者中3個病灶被遺漏。對包膜外侵犯、腫瘤分級和Gleason評分的評估在治療決策和區分侵襲性和惰性疾病中具有重要作用。Taneja等[31]研究顯示，68Ga-PSMA PET/MRI比多參數MRI更好地檢測到PCa的包膜外侵犯（69%比46%）。但在另一項研究中，PET和PET/MRI對可疑病灶的比例較MRI低[32]。一項單中心前瞻性研究采用18F-Cho PET/MRI與多參數MRI分析Gleason≥3+4的PCa的特異度，發現單獨多參數MRI對病灶的準確率為67.8%，PET/MRI對病灶的準確率提高至88.9%，PET/MRI主要改善多參數MRI中危病變的風險分層[33]。

總之，PET/MRI是集PET高敏感度和MRI高特異度的一體掃描儀，在原發性PCa的診斷和分期、生化復發評估、預測和監測腫瘤侵襲性、指導靶向治療中具有重要價值，可以改變部分患者的管理治療方式，同時基于PET/MRI機器學習及影像組學在PCa診斷效能方面是一個未來的研究方向。然而，PET/MRI檢查價格昂貴、掃描時間長，目前尚缺乏多中心前瞻性研究判斷其是否能夠改善患者的預后，因此需要進一步的研究探索。