腸道菌群與動脈粥樣硬化關聯性及中醫藥干預作用的研究進展

吳 瓊 何金濤 羅舒文 俞 琦

貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550025

動脈粥樣硬化(Athero-sclerosis,AS)是心、腦、血管等疾病的主要危險因素，是伴隨人類生存、繁衍進化的常見疾病，威脅著人類的身心健康，近年來中國人群的血脂水平逐步升高，血脂異常患病率明顯增加[1]。腸道菌群(Intestinal flora,IF)是人體內最復雜、最龐大的微生態系統，所包含的微生物細胞數超過100萬億，可參與人體多種病理生理過程，包括營養代謝、免疫調節等，對維持機體健康發揮重要作用。近年來研究發現，AS的發生與人體內腸道菌群密切相關。有研究[2-3]發現，AS患者與常人腸道菌群群落結構組成差異較大，AS患者腸道菌群中柯林斯菌(Collinsella)豐度顯著增加，結構分離，有益菌減少。通過改善腸道菌群失衡可修飾血管張力和血管內皮功能損傷，機制可能與腸道上皮細胞將腸道菌群參與的信號通路傳遞至上游的微動脈系統有關。AS從屬于中醫的“血脈病”概念，與中醫學“痹癥”癥狀相類似。從中醫“整體觀念”出發，心主血與脈相連，推動和調控血液的生成與在脈內的運行，結合現代醫學腸道菌群研究進展，“心合小腸”理論也為闡釋動脈粥樣硬化與腸道菌群的關系提供了新思路。此外，近年來腸道菌群理論與中醫“脾主運化”也密切相關，腸道菌群的穩定是脾主運化功能正常的表現，腸道菌群參與營養物質的吸收與代謝，脾失健運和腸道菌群失調互為因果，脾失健運形成痰濕也是心血管疾病發病的重要基礎。近年來，中醫藥療法在AS防治過程中取得了一定進展，但目前對運用中醫藥方法研究腸道微生物菌群與AS相互作用的報道較少，其共同作用機制、作用通路及靶點尚不十分明確。現就腸道菌群結構失調與AS之間的關聯、中醫藥方法對腸道菌群的調節作用以及基于菌群的治療方案進行綜合概述，以期為后續的研究提供參考。

1 腸道菌群概述

人體腸道菌群的數量龐大、系統復雜，約有1000～1150種，數量可達1×1014個，是人體細胞總數量10倍不止，其所攜帶的基因更是達到人類自身基因組的300倍[4-5]。腸道菌群以厭氧菌為主，主要包含厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、變形桿菌門(Proteobacteria)、梭菌門(Clostridium)、放線菌門(Actinobacteria)和疣微菌門(Verrucobacteria)[6]。腸道菌群與機體之間保持動態平衡，互利共生, 相互關聯，共同維護自身的健康，參與調節身體生長發育、物質代謝及免疫應答等功能，維持機體內環境的穩定和平衡。腸道正常菌群的生理功能主要有：營養效應、免疫防御、代謝活動和抗腫瘤等作用。腸道菌群因其個體小、繁殖快、結構簡單，易受諸多因素影響，具有高度個體化的特點。當外界環境或是機體內環境紊亂可導致腸道菌群結構失調，腸道菌群結構的變化也是機體內多種疾病發病的始動和持續因素[7]。因此，研究腸道菌群的影響因素具有重要意義，調節失調的腸道菌群也成為防御疾病的新思路。

2 腸道菌群在AS發生發展中的作用

腸道是人體主要的免疫活性器官之一，維系宿主不受微生物侵害，保護腸道上皮細胞屏障抵制病原菌侵入，可通過與腸粘膜表面不斷接觸壯大宿主獲得性免疫系統的建立和發展，降低疾病發生率[8]。大多數腸道菌群對人體無害，人體的腸道也存在抵御病原菌的保護屏障，然而若受到干擾平衡被打破，腸道菌群就會變成導致疾病產生的潛在因素[9]。越來越多的研究[10]表明腸道菌群在AS的形成中占據重要地位，腸道菌群可能通過激活免疫系統、調節宿主的膽固醇和脂質代謝、產生菌群代謝產物、誘發炎癥反應等多種方式和途徑啟動AS斑塊的生長和破裂。腸道菌群結構的改變是其作用于AS的直接作用機制，可引發炎癥、氧化應激等病理改變，同樣通過口服藥物或食物調節也可改善菌群結構比例，提高機體免疫力，參與AS的防治[11-12]。腸道菌群誘導的代謝產物是其作用于AS的間接機制，腸道微生物與AS關系最密切的代謝產物是和氧化三甲胺(Trimetlylamine oxide, TMAO)和短鏈脂肪酸(Short-chain fatty acids, SCFA)。TMAO的產生及增長導致血小板高反應性，引起內皮細胞氧化應激的增加，促進炎性介質表達，加速脂質運輸、增強巨噬細胞吞噬功能以促進泡沫細胞形成，參與加速動脈粥樣硬化的病理過程[13-15]。SCFA的生成，可通過改善腸道完整性、促進腸道粘膜免疫屏障修復，調節腸道菌群，維護有害菌與有益菌菌群平衡，抑制腸道炎性因子形成等，在AS的防御過程中發揮作用[16]。腸道菌群在AS的發病中占據重要地位，主要通過發揮代謝產物的作用，腸道改善菌群結構，可激活免疫系統、改變膽固醇代謝，可干預延緩AS病變。

3 中醫對AS的認識

AS屬于現代醫學的命名，在中醫學古醫籍中無類似病名，其主要臨床表現為眩暈、心胸悶痛、肢體癱瘓等癥狀，可將其歸屬于“胸痹心痛”“中風”等疾病范疇[17]。從中醫角度講，AS的中醫病機多概括為虛實夾雜、本虛標實，本虛即肝腎不足、氣血虛衰，標實則為血瘀、痰濁、寒濕阻滯等，其主要病機為心脈痹阻，病源于心，病變在脈，涉及全身多個組織器官。AS的發病因素繁多，中醫認為主要有感受外邪、勞倦內傷、飲食失節、情志失調、年老體虛、病理產物等因素所致[18]。針對AS治則治法中醫結合整體觀念及辨證論治理論，多途徑、多靶點中醫藥治療，內外兼施，標本兼治。中醫藥通過調控脂質代謝、調節腸道功能、抑制炎癥反應、保護血管功能、抑制動脈粥樣斑塊形成和促進免疫因子表達等對AS進行防治，具有療效肯定、副作用小等特點[19]。

AS病變于血脈之中，病根在于心，發病與脾和腸密切相關[20]。中醫認為“心主身之血脈”，強調了現代醫學心臟為推動全身血液運行、調節血液在脈道中運轉、營養潤澤周身的動力器官。AS的病理改變是由于心主血脈功能失常，致使氣滯血瘀，直接導致血管內皮損傷、動脈粥樣硬化斑塊形成、血管內腔狹窄，臨床表現出心絞痛、心肌缺血等癥狀，還可見舌象紫暗有瘀斑，脈細澀結代等一系列“瘀血”臨床征象[21]。中醫學思維體系注重“整體觀念”，在這一思想指導下，認為AS作為臨床中較為常見的一種心臟疾病，除與心臟功能有重要聯系外，AS患者自身存在的多系統病變，可累積全身多臟器動脈，且與脾臟的病理生理改變密切相關，脾胃為“氣血生化之源”，血脂異常致AS的中醫病因多由脾、肝、腎三臟虛損所致，其中尤以脾功能虛損為主，臨床觀察表明脾虛為本病的始動因素[22]，“脾主運化”參與腸道微生物菌群代謝，維持體內水液代謝，調節機體內環境平衡[23]。在AS病理情況下，脾虛失運，致使痰濁凝滯，日久形成血瘀，痰瘀相結引發胸痹心痛、神志不清等病證[24]。腸主受盛化物、泌清別濁，與心脾兩臟密切相關，小腸與脾相通，心與小腸相表里，脾與小腸共同運化水谷精微上輸心肺以化生氣血[25]。AS病理狀態下，腸道功能異常，腸道內原有菌群結構發生變化，并產生慢性炎癥性反應，小腸受納失司，精微營養缺失，使得心脾虧虛出現布散不能、推動無力，氣血失養運行及固攝能力下降，心血停滯化瘀，小腸通利失司，造成水液代謝紊亂，體液內停上犯于心，進一步加重病變[26-27]。而中醫藥能夠通過調節腸道的功能，改善菌群結構比例并產生代謝產物，參與調節人體的生理病理和免疫代謝，直接影響AS的發生發展。從中醫思維角度認識AS，能更好認識AS與心、脾、腸的關系，研究腸道菌群在AS中發揮的作用，促進中醫學與微生態學的結合。

4 中醫藥通過調節腸道菌群防治AS

腸道菌群與AS密切相關，中醫藥在調節腸道菌群抗AS方面著眼于整體調控，由于中藥在腸道停留時間較長，腸道菌群可通過參與中藥成分體內代謝，增加機體對其吸收作用，調節腸道菌群比例，促進腸道菌群與中醫藥相互作用參與AS進程[28-29]。關于中藥防治AS的研究頗多，多項研究以腸道菌群為切入點闡明了部分抗AS中藥單體、單位中藥及中藥復方的多靶點協同作用機制，初步證實了抗AS中醫藥能通過改變腸道菌群結構干預其發生發展及參與治療，具有改善脂代謝紊亂、穩定斑塊、抗凝等作用[30-32]。

4.1 中藥單體 中藥單體主要包括白藜蘆醇、姜黃素、玉竹多糖、芍藥苷、小檗堿等。陳明亮[33]發現白藜蘆醇能夠通過改變腸道菌群結構，減少動脈粥樣硬化危險因子TMAO生成；抑制腸肝FXR/FGF15軸，促進肝臟膽汁酸的合成、維持膽固醇的代謝平衡，進而實現其抗AS的作用。Cao等[34]發現姜黃素可以通過下調NF-κB和p38 MAPK信號通路，抑制oxLDL刺激的巨噬細胞EMMPRIN和MMP-9表達，進而減輕AS發展趨勢。Jun等[35]發現靈芝多糖可調節腸道菌群組成，降低厚壁菌門/擬桿菌門比值，減少變形菌門含量，減少條件致病菌豐度，增加益生菌豐度，由此降低促炎癥因子分泌，增加腸壁屏障功能，起到減少脂肪堆積、改善脂代謝紊亂作用。

4.2 單味中藥 單味中藥主要包括黃連、黃芪、茯苓、白術、靈芝、決明子、三七、丹參、水蛭、桃仁等。史亞非[36]研究發現黃連的有效成分黃連素能通過改變腸道菌群結構，抑制炎癥因子的表達與轉錄，降低TMAO水平和FMO3蛋白表達，減少HFD誘導的動脈粥樣硬化，干預AS的發生發展及治療。沈奇桂等[37]發現，決明子對降脂有直接作用，其作用機理可能與其有效成分蒽醌糖苷有導瀉功效有關，通過調節LDL的代謝，抑制了腸道對膽固醇的吸收，使脂質的排泄增多，導致血清和肝組織中膽固醇水平降低，抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成。

4.3 中藥復方 中藥復方主要包括清腸化濕湯、葛根芩連湯、半夏白術天麻湯等。袁敏等[38]研究發現中藥復方半夏白術天麻湯具有健脾祛濕以及化痰熄風等功效，對炎癥反應產生的炎癥因子Arg-1、IL-10和IL-1有明顯抑制作用，可有效增強抑炎亞型M2巨噬細胞對凋亡細胞的清除能力，延緩頸動脈粥樣硬化斑塊的生成。鞠建慶[39]研究發現清心解瘀方可通過參與IFN-γ、PI3K/Akt等20余條信號通路、作用于64個靶基因、調控代謝、免疫反應等10余個生物學過程，發揮抑制NLRP3炎癥小體活化的作用，降低ApoE-/-小鼠血脂和血清炎癥因子水平，調控機體脂質代謝和炎癥反應，改善AS斑塊局部炎癥微環境，起到抑制脂質代謝、緩解AS的作用。姜瓔娜等[40]研究發現葛根芩連湯可有效降低高脂血癥模型大鼠的體質量和血脂水平，并可預防其血糖異常升高，作用機制可能與葛根芩連湯能有效降低腸道菌的含量有關。

5 小結與展望

近年來，國內外學者對中醫藥防治AS的作用機制進行了大量研究。從當前研究來看，維持腸道微生態的平衡是維護機體健康的基本保障，中醫藥在改善腸道菌群結構，參與防治動脈粥樣硬化的進程中起重要作用。中藥提取物、單味中藥和中醫藥復方等在干預腸道菌群抗AS的發展進程中都起到了關鍵作用。相關研究成果從病理形態學深入至分子生物學，體現出中醫藥多方位、多靶點參與調控腸道菌群以防治AS的特點。在其發生機制方面，有NOX/ROS/NF-κB、TMA/FMO3/TMAO等信號通路參與AS生理病理進程，存在 TMAO、SCFA等腸道菌群代謝物干預AS的發生發展與防治，對脂質代謝、免疫反應、動脈斑塊等均產生了影響。在治療方面，中醫藥能夠通過參與調節相關通路及細胞因子，干預腸道菌群代謝物，改變腸道內菌群結構比例，起到治療AS的目的。目前中醫藥調控AS雖已取得一定進展，但對于其治療AS的確切作用靶點及機制尚未闡明，有中藥單體研究對象存在局限性、中藥復方成分不穩定且其藥物毒性研究還未深入剖析等問題。故仍需進一步深入實驗研究，將中醫藥與現代科技有效結合，加快有效方藥向臨床應用轉化，為中醫藥干預腸道菌群及其代謝產物治療AS提供更多理論研究依據。