人肝細粒棘球蚴病致病的研究進展

劉光輝，楊金煜，唐明杰

包蟲病又稱棘球蚴病，由棘球蚴的幼蟲引起的一種慢性的人獸共患寄生性傳染病[1]。在我國主要有兩型：囊型包蟲病(CE)由細粒棘球蚴絳蟲引起；泡型包蟲病(AE)由多房棘球蚴引起。棘球蚴在狗或者其他犬科動物的小腸中成熟，并在有蹄類動物(羊、牛、豬)的內臟中生長繁殖，人類是生命周期中的偶然中間宿主，主要是通過攝入受到蟲卵污染的污染物而感染的[2-3]。包蟲病主要分布于亞洲、歐洲中東、澳大利亞、南美洲等國家地區，我國的西北地區是包蟲病的高發區，包蟲病檢出率為0.71%，其主要寄生于肝臟、肺、脾臟等器官，其中肝臟是受影響最嚴重的器官[4-7]。肝囊型包蟲病，主要通過膨脹性生長壓迫周圍組織器官，早期無明顯壓迫癥狀，隨著囊腫的逐漸增大可引起上腹部的疼痛不適、食欲減退，壓迫膽道可引起膽道梗阻，出現梗阻性黃疸、膽管炎等，若囊腫破裂可引起過敏反應[8]。細粒棘球蚴的致病機制主要是對該器官及鄰近器官的組織、細胞的壓迫，其次是細粒棘球蚴分泌的毒素對人體的毒性反應[37]。人是棘球蚴絳蟲的中間宿主，當人誤食受到蟲卵污染的食物及水源后，六鉤蚴會在人體腸道內孵化，進而進入腸壁，自血液循環系統進入肝臟、肺臟等器官定植，定植后的幼蟲會引起人體急性炎癥反應，進而殺死幼蟲，并非殺死全部幼蟲，部分幼蟲可存活下來，與其復雜的免疫逃避機制息息相關，棘球蚴可誘導宿主產生免疫應答，從而逃避人體免疫作用，長期生存在體內[38]。根據文獻報道，細粒棘球蚴的免疫逃避主要體現在細粒棘球蚴與免疫系統的組織學屏障、幼蟲抗原性狀的改變及對人體免疫系統的調節、宿主易感性的遺傳背景等方面。組織學屏障就是包蟲病的纖維性外囊，囊壁分為兩層，外層為無細胞的角皮層，主要由多糖構成，隔絕了免疫系統直接接觸蟲體，起到保護內囊及其囊內容物的作用[39]。抗原性狀的改變體現在抗原變異、抗原偽裝、抗原阻斷、抗原模擬四部分，最重要的是抗原的變異，不同發育階段的幼蟲具有表達不同抗原的能力，在宿主產生抗體之前，棘球蚴已經產生了新的抗原，抗體形成的速度慢于抗原變異的速度，由于產生時間差，抗體就不能發揮應有免疫應答，進而使得棘球蚴得以存活[40]。對宿主免疫系統的調節主要體現在對宿主免疫活化的抑制及促進活化了的T淋巴細胞、B淋巴細胞的凋亡。逃過免疫應答的棘球蚴其生長發育極為緩慢，以每年1～5cm的速度增長，一般在10～20年后才出現臨床癥狀，主要是壓迫鄰近器官、組織引起臟器萎縮與功能障礙，嚴重者甚至死亡。細粒棘球蚴的毒素作用主要是囊內容物對人體是異體蛋白質，若囊腫破裂囊內容物可引起人體出現高熱、呼吸困難等過敏反應。若大量囊液進入循環系統，可以引起宿主過敏性休克甚至死亡。而每毫升囊液中含有數千個原頭節，大量原頭節或破碎的生發層可隨囊液種植到其他部位，造成種植性轉移[41]。宿主易感性的遺傳背景，由于人類白細胞抗原的多形態性，不同人對棘球蚴的易感性是不同的的，即不同的人對棘球蚴的免疫作用是有差別的。參與棘球蚴易感性及抗性相關基因數量較多，涉及信號轉導、免疫、代謝等多個方面，抵抗棘球蚴感染是一系列復雜的生理過程。由于藥物治療有一定的局限性，目前外科手術治療是包蟲病主要的治療方式，自1992年首例腹腔鏡肝包蟲手術獲得成功以來[9-10]，腹腔鏡治療肝包蟲經歷了數十年的發展取得了長足的進步，但腹腔鏡治療肝包蟲病的手術效果目前還存在諸多爭議，故本研究對腹腔鏡在肝包蟲的治療爭議的熱點問題進行綜述。

1 腹腔鏡適應癥的選擇

1)位于腔鏡下容易暴露的部位，例如肝的II、III、IV、V、VI段的多單發囊腫，或者靠近膈面的多發囊腫等；2) 為防止囊腫破裂造成過敏，種植性轉移，外囊壁厚應大于 3 mm且囊腫直徑小于 10 cm[11]；3)尚未侵犯重要的血管及膽管；4)患者心肺功能可耐受全麻手術，且患者同意手術治療；5)手術室有完備的腹腔鏡設備，且術者具有腹腔鏡肝切除或者開腹包蟲囊腫切除的手術經驗；6)囊腫位置較深、距肝門較近的，可根據醫院條件及術者的手術經驗做適當調整[12-14]。

2 腹腔鏡的優勢與劣勢

2.1優勢 與開腹手術相比，腹腔鏡肝包蟲囊腫外囊切除術的優勢在于: 1)腹腔鏡手術極大的縮短了手術切口的長度，小的手術切口也降低了切口疝及切口感染的發生率,減輕了對組織的損傷；腹腔鏡手術對組織損傷較小，減少了應激性反應帶來的并發癥。手術瘢痕也相應的減少，減輕了瘢痕對患者尤其是年輕患者心理上的傷害，這也符合WHO提倡的社會-心理-醫學模式[11,15]。2) 降低了腹腔粘連及術后腸梗阻的發生率；3) 腹腔鏡具有視野放大作用，尤其是3D腹腔鏡術野更為清晰，立體的視覺可為較細的血管、膽管的處理提供保障，減少了術中的出血量，降低了術后出血、膽汁漏的發生率，而且既能達到根治性切除的效果，又最大限度地保留了正常的肝組織[16-17]。4) 術后患者胃腸功能恢復較快，盡早的進食及活動能促進身體的恢復，縮短住院時間，減少了長期臥床帶來的并發癥[14,18]。5)腹腔鏡手術可同時處理肝包蟲病灶合并腹腔或盆腔包蟲病灶，而開腹手術在處理肝包蟲病灶時若要同時處理腹腔及盆腔病灶則需延長切口或者另外選取手術切口，加大了組織損傷。

2.2劣勢 目前腹腔鏡手術較開腹手術有著更加嚴格的手術適應癥，適用范圍較窄，對于囊腫位置較深的囊腫將增加囊腫破裂囊液溢出及出血的風險，對于囊腫數量大于3個多發的囊腫、囊腫直徑大于10 cm的巨大囊腫、位于S7、S8段的肝內囊腫、復雜的肝包蟲囊腫則不適用于腹腔鏡手術[13]。

3 腹腔鏡手術與開腹手術、PAIR技術治療效果對比

3.1腔鏡與PAIR(穿刺-抽吸-注射-再抽吸)技術治療效果對比 通過Masod sokouti等[19]對PAIR與腹腔鏡手術的優缺點進行的系統評價和Meta分析，PAIR方法在治愈率、術后并發癥發生率和死亡率方面低于腹腔鏡手術。總體而言，PAIR手術更具有優勢，然而目前文獻中并無隨機臨床試驗對兩種治療方式進行比較。出現這種結果的原因可能是PAIR出現較早，在治療囊型包蟲病方面有著豐富的治療經驗，而腹腔鏡在治療肝包蟲方面才出現20余年，經驗積累相對不足。PAIR與腹腔鏡手術相比其優點是手術風險更小，住院費用低，其缺點是需在B超引導下進行，可能無法準確識別小囊腫[20]。PAIR的目的主要是破壞生發層并排出其囊內容物，但囊內容物極易堵塞管腔，囊液不易抽出[5]。如果無法完全破壞生發層及排出囊內容物或者囊內容物溢出囊腔則易造成包蟲病的復發及轉移。對于世界衛生組織推薦的所有類型的囊型包蟲病，該技術并不完全適用。PAIR的適應癥較窄，僅適用于不能耐受手術的或不接受手術的患者、單獨使用藥物保守治療的患者、手術后復發的患者，以及用藥物治療且囊腫小于5 cm以及首次治療的CE1和CE3a治療階段[21]。PAIR禁用于并發膽瘺以及CE4、CE5、CE2和CE3b階段。腹腔鏡手術主要是選擇一些單純的位于肝臟表面易于暴露的囊腫，不能選擇位置較深的鈣化的靠近大血管的顯露困難的囊腫[22]。

腹腔鏡的優點是切口小、術后疼痛輕、住院時間短據報道腹腔鏡手術的死亡率在0.22%，與腹腔鏡檢查相比治療率較高、并發癥發生率較低、死亡率也較低，但PAIR復發率較腹腔鏡高，目前PAIR對CE1和CE3a期囊腫患者是安全有效的，但是對于PAIR是否適用于CE2和CE3b仍未得到證實[19]。而Ciprian Duta等[22]的研究結果顯示，腹腔鏡和PAIR對于包蟲囊腫都是安全有效的。因此我們在選擇肝包蟲的治療方案時應該根據其分型、囊腫大小、位置、并發癥等進行綜合評估，選擇個性化的治療方案，不能單純的依靠文獻數據選擇患者的治療方式。

3.2腹腔鏡與開腹手術治療效果對比 手術治療包括開腹手術和腹腔鏡手術治療，這兩種手術方式都包括保守性手術治療及根治性手術治療，保守性手術保留外囊，清除內囊及囊內容物；開腹手術則清除外囊必要時可行肝切除術[12]。據報道手術治療肝包蟲復發率在2%～40%之間，并發癥發生率在3%～25%之間，其并發癥發生率及復發率發生的高低和多種因素有關，例如囊腫的分型、位置、大小、手術方式、醫生的手術經驗、當地的醫療水平。對于這兩種手術方式哪種較為安全有效，目前尚無定論[23-24]。通過Azadeh等對肝包蟲囊腫的開腹手術與腹腔鏡手術早期療效評價與比較的前瞻性研究顯示，腹腔鏡組的平均手術時間、住院時間、恢復工作時間及術后疼痛較開腹組明顯減少，術后切口感染率、殘腔感染率、膽瘺發生率兩組無明顯差異，腹腔鏡組術中未出現大出血、周圍臟器損傷等并發癥，而開腹組出現一例大出血，止血后未出現其他并發癥[9,25]。其中腹腔鏡組有兩例腔鏡下囊腫暴露不全，腔鏡難以接近囊腫而中轉開腹，必要的中轉開腹也是極為重要的，若因腔鏡下囊腫暴露不全、嚴重的腹腔粘連、重要的血管神經及臟器損傷而中轉開腹，不應視為手術失敗，要以保障患者的生命健康為主，不冒險行腔鏡手術，為患者爭取最大的健康利益[26-27]。在Sokouti Massoud等[28-30]的一項研究中也對開腹手術與腹腔鏡手術進行了對比，在這項研究中開腹組比腹腔鏡組的術后并發癥和死亡率高，是因為在病人的選擇上開腹組選擇的大多是復雜包蟲囊腫的病人，腹腔鏡組的復發率較開腹組的高，可通過術后口服阿苯達唑降低復發率，事實證明對于一些不復雜的包蟲囊腫，腹腔鏡是安全有效的選擇，對于有囊腔感染、鈣化、膽瘺的囊腫，則需通過有經驗的診療中心進行腹腔鏡進行治療。這項研究成果顯示腹腔鏡組在住院時間、死亡率、術后并發癥等方面存在一定的優勢。

4 新技術、新方法的在肝包蟲病治療中的應用

4.1腹腔鏡聯合膽道鏡手術治療肝包蟲病 腹腔鏡已經被證實在肝包蟲的手術治療方面存在很大的優勢，但是也存在著一定的局限性。術后并發癥的處理最為突出的就是膽瘺的相關處理，肝包蟲蟲囊囊腔通常與膽管相通，在壓力作用下肝包蟲易形成囊腔-膽管瘺，其在術中不易被發現，解決術后膽瘺的前提就是先發現囊腔-膽管瘺。而腹腔鏡無法自由地彎曲旋轉，無法探測到位置較深的、位于肝臟后方的、復雜性的肝包蟲囊腔內的囊腔-膽管瘺。可以利用膽道鏡靈活的特性，可在腹腔鏡手術的前提上聯合應用膽道鏡解決上述難題[31]。根據馮鵬才等的研究顯示：腹腔鏡聯合膽道鏡組囊腔-膽管瘺檢出率明顯高于腹腔鏡組；術中出血量顯著低于腹腔鏡組，術后膽瘺發生率及感染率低于腹腔鏡組；腸腔排氣時間及住院時間也較腹腔鏡組顯著縮短，這些都證實了腹腔鏡聯合膽道鏡手術更具有顯著優勢[8]。

4.2腹腔鏡Roux-en-Y囊腔空腸吻合術在肝包蟲治療中的應用 復雜性肝包蟲囊腫手術相關的主要并發癥就是膽瘺，根據Ilhan Ece等的報道中，使用腹腔鏡Roux-en-Y囊腔空腸吻合術治療一名患者患者，在該患者的腹部CT發現肝右上葉發現一8cm包蟲囊腫，腹腔鏡探查時發現囊腔與膽管相通，為了防止出現術后長期膽瘺，對該患者進行了腹腔鏡Roux-en-Y囊腔空腸吻合術，術后第45 d觀察到囊腔的閉塞，證明了腹腔鏡Roux-en-Y囊腔空腸吻合術是治療復雜肝包蟲囊腫的安全、有效方法[32]。

4.3達芬奇手術系統在肝包蟲病治療中的應用 與腹腔鏡相比，達芬奇機器人有著更加清晰的三維視覺和更加靈活的機械手，使操作更加的簡單、精確，主要的優勢有降低囊腫破裂溢出的概率、縮短手術時間，由于手術操作精度的提高有利于防止更細的血管、膽管損傷，減少出血、膽汁漏等并發癥。達芬奇機器人腹腔鏡手術較人工腹腔鏡手術有著更加寬泛的手術適應癥，而人工腹腔鏡在治療包蟲病方面手術指證則更加苛刻，目前還存在一定的局限性。世界上第一臺達芬奇機器人輔助治療肝包蟲病由鄒海波于2016年成功實施，這表明了一些醫院在有豐富的包蟲病治療經驗的基礎上，應用達芬奇手術系統行腹腔鏡肝包蟲病切除術是安全可行的[33]。

4.4三維可視化技術在肝包蟲病中的應用 三維可視化技術主要通過術前對患者進行腹部的平掃加增強，將薄層CT的原始數據導入三維重建軟件，通過該軟件系統檢測肝包蟲的體積，預切除肝臟體積，殘肝比，通過三維重建軟件觀察包蟲囊腫與周圍的血管膽管的位置關系，進行術前評估，模擬手術，提前發現術中可能出現的問題，提前做好充分的解決方案，盡可能多的保留正常肝組織預防肝衰竭的發生[34]。根據徐天天等[35]對8例患者三維重建顯示，三維重建能清楚顯示肝包蟲囊腫與周圍血管膽管的毗鄰關系,術前測得預切肝臟體積與術中實際切除的肝臟體積差異無統計學意義(P>0.05)。顯示三維可視化技術可用于肝包蟲的術前評估,提高手術成功率、降低并發癥發生率、改善患者預后。

5 手術并發癥及解決方案

5.1過敏性休克 術前常規給予地塞米松注射液10 mg進行肌肉注射，防止過敏性，提前備好搶救藥品及器械，一旦病人發生休克，可在最短時間內進行搶救。

5.2術中囊腫的破裂囊液的溢出 術前評估囊腫的大小、位置及囊壁的厚度，若發現囊腫較大、囊壁較薄，位置較深，張力較高的等破裂風險較高的因素，先將浸泡在20%的高滲鹽水的輔料覆蓋在囊腫的四周，并備好吸引器，預防囊液溢出污染周圍組織，對于張力較高的囊腫我們可先用雙腔沖洗引流穿刺減壓，預防囊腫的破裂[8-9]。

5.3術后復發及種植性轉移 術前1周開始口服阿苯達唑0.4 g/(d ·次) 至術后24周，術中徹底抽凈囊內容物并用20%的高滲鹽水浸泡囊腔10 min消滅原頭節，抽吸后用生理鹽水反復沖洗囊腔，切除囊壁，再次用生理鹽水沖洗確保無原頭節及囊壁的殘留，預防術后復發及種植性轉移[8,11]。

5.4膽漏 根據溫浩等[4]報告了914例手術患者的并發癥，其中腹腔鏡下囊腫切除術后膽瘺的發生率為6.24%。大多數膽漏無需處理可自行愈合，僅小部分需要特殊處理[23]。為降低膽漏的發生率，術中可用膽道鏡探查囊腔，發現囊腔-膽道瘺后可用鈦夾、縫扎等方法閉塞瘺口，囊壁切除后通過T管檢查是否存在尚未閉塞的膽道殘端，仔細檢查后放置引流管，預防膽汁漏的發生[9, 36]。

6 小結與展望

目前尚無共識方法，治療方法應根據患者因素、相關的解剖學知識、當地醫療設施水平及外科醫生對肝包蟲病的治療經驗進行相應的調整。選擇適當的手術治療方法能夠明顯降低復發率、并發癥發生率及死亡率，這也是肝包蟲治療的基石。肝包蟲的治療是個體化多元化的。隨著新的治療方法的實踐和新技術的應用，腹腔鏡包蟲病的治療水平得到了顯著的提高，但仍面臨諸多技術挑戰，因此我們還需進一步的努力，為肝囊型包蟲病的治療提供更安全有效的方法。

利益沖突：無