主動脈瓣生物瓣長期耐久性的研究進展

曾詠、朱齊豐、陳俊、劉先寶綜述，王建安審校

隨著人口老齡化，心臟瓣膜病已逐漸成為威脅我國老年人群健康的一大重要因素，外科/微創瓣膜診療技術有望成為解決這一威脅的主要手段[1-2]。生物瓣已越來越多地被應用于瓣膜置換手術。外科主動脈瓣置換術（SAVR）中生物瓣的使用已超過了機械瓣，而目前所有的經導管主動脈瓣置換術（TAVR）均使用生物瓣[3]。生物瓣較機械瓣更受青睞，因為它具有較低的血栓形成率且不需要強制性的長期抗凝。然而，生物瓣容易發生結構性瓣膜退化（SVD），導致人工瓣膜的長期耐久性受限[4]。本綜述主要介紹SVD 的評估標準、相關的發生機制、常用的評估方法以及不同種類生物瓣耐久性的臨床研究結果。

1 SVD 的不同定義

涉及SVD 的文獻非常廣泛，大約有2 000 項觀察性研究報道了生物瓣的耐久性，而比較不同類型生物瓣耐久性的最大障礙來源于SVD 定義的差異。2008 年心臟瓣膜介入術后發病率和死亡率報告指南將SVD 定義為“通過再次手術，尸檢或臨床研究確定的瓣膜功能障礙或惡化（不包括感染和血栓形成）[5]。”在2009 年美國超聲心動圖學會評估人工瓣膜的建議中，將“可能存在的生物瓣狹窄”定義為最大跨瓣流速3～4 m/s，平均跨瓣壓差20～35 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），有效瓣口面積0.8～1.2 cm2。“明顯生物瓣狹窄”被定義為最大跨瓣流速＞4 m/s，平均跨瓣壓差＞35 mmHg，有效瓣口面積＜0.8 cm2[6]。2012 年歐洲心臟病學會和歐洲心胸外科協會聯合發布的指南建議在生物瓣植入術后的前5 年（年輕患者可能更早）進行每年1 次的超聲心動圖檢查，以發現早期“SVD、瓣葉硬化、瓣葉鈣化、有效瓣口面積減少及反流”的證據。對于出現明顯跨瓣壓差增加或重度反流的有癥狀患者，建議再次手術；對于出現明顯生物瓣功能障礙的無癥狀患者，應考慮再次手術，但前提是手術風險較低。該指南要求術后患者進行早期超聲心動圖評估以作為參考基線值[7]。2012 年瓣膜學術研究聯盟（Valve Academic Research Consortium-2，VARC-2）關于TAVR 標準終點事件的定義共識中，將SVD 定義為：（1）瓣膜相關功能障礙[平均跨瓣壓差≥20 mmHg，有效瓣口面積≤0.9～1.1 cm2，和/或無量綱瓣膜指數＜0.35，和（或）中重度人工瓣膜反流]或（2）需要再次手術治療（TAVR 或SAVR）[8]。

由于比較不同類型生物瓣耐久性時缺乏統一的標準，同時隨著TAVR 適應證逐漸擴大至更低風險和更年輕的患者，將其與SAVR 進行客觀的比較需要標準化的瓣膜耐久性定義[9-10]。基于這些需求，2017 年歐洲心臟病學會和歐洲心胸外科協會提出了關于生物瓣SVD 的標準定義共識，將SVD 分為中度和重度兩類。中度SVD 定義為：（1）平均跨瓣壓差絕對值≥20 mmHg 且＜40 mmHg，或較基線（出院前/術后30 d）增加≥10 mmHg 且＜20 mmHg；（2）新出現的中度主動脈瓣反流（AR）＞1+/4+，或反流較基線加重＞1+/4+。以上條件滿足一項即可。重度SVD 定義為：（1）平均跨瓣壓差絕對值≥40 mmHg，或較基線（出院前/術后30 d）增加≥20 mmHg；（2）新出現的重度主動脈瓣反流＞2+/4+，或反流較基線加重＞2+/4+[11]。以上條件滿足一項即可。

2018 年Dvir 等[12]提出生物瓣的SVD 應被視為一個連續變化的過程，而不應用二維的指標去限定它。為了更好地描述生物瓣耐久性的階段性變化特點，他們提出將SVD 分為4 個階段。SVD 第0 階段指瓣膜植入后無新出現的顯著血流動力學異常（即平均跨瓣壓差＜20 mmHg、中度以下的瓣中反流），同時不伴有瓣葉形態的異常（如瓣葉增厚、瓣葉鈣化等）。

SVD 的第1 階段僅有早期瓣葉形態改變而沒有后續血流動力學的變化，主要包括瓣葉顫動、瓣葉鈣化、瓣葉增厚，以及在超聲心動圖或其他成像中出現瓣葉開閉受限、不對稱或延遲。此階段生物瓣具有明確的形態學異常，且異常被糾正后也同樣被視為SVD 第1 階段（例如通過抗凝治療減輕瓣葉增厚），因為這些患者很可能再發瓣葉增厚甚至SVD 的進展加速，因此這一階段的患者需要更頻繁的隨訪。

SVD 的第2 階段指瓣葉出現形態異常且同時具有血流動力學障礙。若生物瓣出現中度狹窄被歸為2S 期，出現中度反流則被歸為2R 期。SVD 2S 期主要表現為平均跨瓣壓差較術后基線增加≥10 mmHg，且有效瓣口面積（EOA）、多普勒速度指數（DVI）減小。許多植入生物瓣的患者因患者-瓣膜不匹配（patient-prosthesis mismatch，PPM），導致術后平均跨瓣壓差達到15～19 mmHg，并且跨瓣壓差隨血流量增大而輕度增加，這類情況不應被視為SVD。發現患者新出現生物瓣的中度反流后應進行反流位置的評估（最好采用經食道超聲心動圖）以排除瓣周反流，若出現瓣周反流則不應被視為SVD，因其不屬于人工瓣膜的結構性改變。若患者的生物瓣同時出現中度狹窄與中度反流，則被歸為SVD 2RS 期。部分處于SVD 第2 階段的患者可能出現相應的臨床癥狀，可考慮干預治療。

SVD 的第3 階段是人工瓣膜重度狹窄或反流。實際上，當該階段的患者出現癥狀時，應采用推薦的治療方法再次干預。

Dvir 等[12]提出的SVD 的分階段定義不考慮感染性心內膜炎、瓣膜血栓形成、未出現瓣膜功能惡化的PPM、單一的瓣周反流以及支架變形但瓣膜功能無異常等因素，而存在這些情況的患者可能更容易發生早期的SVD，即第1 階段。

2 SVD 的發生機制

SVD 通常由反復的瓣葉機械應力和纖維鈣化變性過程引起。SVD 的發生與許多危險因素相關，包括患者年齡偏小、糖尿病、代謝綜合征、高血壓、高膽固醇血癥、升高的血漿載脂蛋白B/載脂蛋白A比值、升高的脂蛋白相關磷脂酶A2 和PCSK9 的血清水平、腎功能不全、高鈣磷乘積和甲狀旁腺功能亢進等[13-17]。高血壓可能通過增加瓣葉的機械應力而導致瓣葉結構退變，氧化脂質或血栓形成引起的炎癥反應可能導致瓣葉的纖維鈣化，而瓣葉機械應力及代謝相關因素可能促進鈣化物質的生長從而導致結締組織的破壞，這些過程在宏觀上表現為瓣葉增厚、瓣葉僵硬、瓣葉撕裂及瓣葉穿孔。

瓣膜尺寸較小以及嚴重PPM 患者由于機械應力增加和跨瓣血流的擾動可能加速出現SVD。腎功能衰竭，甲狀旁腺功能亢進或骨質疏松癥相關的磷酸鹽代謝失調，外科生物瓣植入前未進行抗鈣化處理等因素可能會加速生物瓣的鈣化進而導致SVD 進展加速。生物瓣血栓形成可能引起瓣葉炎癥且導致瓣葉纖維鈣化，感染性心內膜炎可引起瓣葉膿腫、瓣葉穿孔等，這些均可能導致SVD 加速[13,18-21]。

3 SVD 的評估方法

經胸超聲心動圖是評估SVD 的主要方式，也是檢查瓣膜功能連續性變化的最佳且最容易的方法，而經食道超聲心動圖可作為輔助手段。術后早期的超聲心動圖評估有助于獲得患者術后的基線資料作為后續隨訪結果的參考值。TAVR 和SAVR 術后超聲心動圖應在出院前或瓣膜植入后30 d 內（作為基線），瓣膜植入術后1 年及之后每年進行（必要時由主治醫師確定其他的影像學隨訪評估方法）[11-12]。

此外，使用多層螺旋計算機斷層掃描（MDCT）技術評估生物瓣功能可獲得其他重要信息，如瓣葉血栓、早期的亞臨床血栓形成等。MDCT 還可分析支架的膨脹、偏心率、瓣葉低密度影、瓣葉增厚、瓣葉鈣化及評估瓣葉活動減弱的程度[22]。

4 瓣膜耐久性的臨床研究

早期外科生物瓣耐久性的臨床研究表明，SVD是影響瓣膜耐久性的主要因素，通常在術后5～7 年開始出現[15,23]。使用外科新一代生物瓣后，SAVR術后10 年SVD 的發生率為2%～10%，術后15 年的發生率為10%～20%，而術后20 年的發生率為40%左右[13,24-30]。這些研究中SVD 的定義為“因瓣膜衰敗而再次行手術治療”，即 Dvir 等定義的“SVD 第3階段”。

與外科生物瓣相比，經導管生物瓣長期耐久性報道相對較少。第一例TAVR 在2002 年由Alan Cribier 完成[31]，而最近5～10 年才開始在全世界范圍內迅速發展，整體較SAVR 起步晚；其次，國外大型TAVR 臨床研究納入患者的平均年齡在80 歲左右，預期壽命相對較短，這些均導致TAVR 缺乏術后5～10 年及10 年以上長期耐久性的數據。盡管如此，仍有一些臨床研究結果可以參考。2013 年Toggweiler 等[32]報道了一項納入88 例患者的單中心研究5 年隨訪結果，發現使用第一代SAPIEN 瓣膜的患者術后5 年血流動力學仍然穩定，僅有3 例患者（3.4%）需要再次干預（即SVD 第3 階段）。2015年一項使用CoreValve 瓣膜的多中心研究[33]，5 年隨訪結果表明，353 例患者中有10 例患者（2.8%）需要再次干預治療。2015 年Lancet 報道了使用第一代SAPIEN 瓣膜的PARTNER I 試驗5 年隨訪結果[34]，所有患者未發現SVD。在TAVR 組86 例具有5 年隨訪超聲心動圖結果的患者中，僅有5 例（5.8%）平均跨瓣壓差增加≥10 mmHg，所有患者均未出現新的重度反流[34]。2016 年Kovac 等[35]報道納入126例使用CoreValve 瓣膜的多中心研究隨訪結果表明，術后4 年沒有出現SVD 或瓣膜移位的病例。同年Sawaya 等[36]報道納入410 例患者使用SAPIEN 瓣膜的多中心研究，有3 例患者在術后1 年內觀察到瓣葉血栓形成，而術后5 年內沒有患者出現SVD。這些研究均以“因瓣膜衰敗需再次介入或外科換瓣治療”評估SVD。

2018 年Eltchaninoff 等[37]使用2017 年歐洲心臟病學會和歐洲心胸外科協會提出的SVD 標準化定義評估378 例TAVR 患者瓣膜耐久性，發現術后8 年SVD 發生率為3.2%。同年Holy 等[38]使用相同的評價指標，發現152 例使用CoreValve 瓣膜的患者術后8 年隨訪未發現合并重度SVD。此外，Gleason 等[39]也于2018 年應用該評價指標比較了高危患者中TAVR 和SAVR 的5 年隨訪結果，研究納入391 例TAVR 患者和359 例SAVR 患者，其結果顯示99.2% 的TAVR 患者和98.3% 的SAVR患者未發現合并重度SVD（P=0.32），而不需要瓣膜再介入治療的患者則分別為97.0%和98.9%（P=0.04）。

2019 年Blackman 等[40]報道了U.K.TAVI（United Kingdom Transcatheter Aortic Valve Implantation）注冊研究的長期隨訪結果，比較2007～2011 年接受TAVR 的患者基線與術后5～10 年的超聲心動圖數據差異。該研究共納入241 例患者（64.0%使用自膨式瓣膜），有1 例（0.4%）在術后5.3 年發現合并重度SVD（術后新出現的重度AR）；有21 例患者（8.7%）在術后中位時間6.1 年發現合并中度SVD，其中12例（57.1%）為新出現的中度AR，而另外9 例（42.9%）是人工瓣膜再狹窄（跨瓣壓差增高）。有90.9%的患者未發現合并SVD。幾乎在同一時間，S?ndergaard等[41]報道了來自NOTION 研究的長期隨訪結果。NOTION 研究將患有重度主動脈瓣狹窄和較低手術風險[平均美國胸外科醫師協會（Society of Thoracic Surgeons，STS）評分為3.0%]的患者按1:1 隨機分至TAVR 組（n=139）或SAVR（n=135）。兩組患者6 年隨訪的全因死亡率相似（TAVR 42.5% vs.SAVR 37.7%），但SAVR 組患者中/重度SVD 發生率明顯高于TAVR 組（24.0% vs.4.8%）。

盡管NOTION 研究的結果令人滿意，但其可信度有待商榷，因僅50 例TAVR 和50 例SAVR 患者具有術后6 年的隨訪數據。患者的超聲心動圖測量結果未經中心實驗室鑒定，且TAVR 組患者僅使用第一代CoreValve 瓣膜。所以是否相同的結果在其他類型瓣膜中（特別是球囊擴張式瓣膜和第二代、第三代自膨式瓣膜）也可以獲得尚是一個問題。此外，NOTION 臨床試驗和U.K.TAVI 注冊研究將SVD定義為“真實SVD 和PPM”（術后基線平均跨瓣壓差≥20 mmHg）的復合指標，這高估了SVD 的發生率，尤其是在PPM 發生率較高的人群（例如SAVR和瓣中瓣）。實際上，根據歐洲的定義，即使在隨訪期間沒有顯著的瓣膜血流動力學惡化，存在PPM的患者也會出現SVD。鑒于SAVR 組中PPM 的發生率高于TAVR 組，使用該定義可能會使SVD 發生率的結果偏向TAVR。

2019 年 Durand 等[42]還報道了來自法國的經導管瓣膜長期耐久性研究結果。該研究納入1403 例患者，有83.7%使用球擴式瓣膜。患者術后7 年生存率為18.6%，有49 例患者出現SVD，中度和重度SVD 的累積發生率分別為7.0%和4.2%。

2020 年Abdel-Wahab 等[43]報道了來自CHOICE 研究的五年隨訪結果。該研究旨在比較經導管主動脈瓣治療中自膨式瓣膜與球擴式瓣膜的臨床結果，并利用超聲心動圖評估了瓣膜的功能和耐久性。研究納入了241 例高危患者，其結果顯示6例球擴式瓣膜患者（6.6%）出現了中度和重度SVD，而自膨式瓣膜患者則未發現中度和重度SVD。由于患者術后5 年以上生存率較低，所以經導管瓣膜在更年輕及更低風險患者中的耐久性需要更多的臨床研究結果驗證。

5 總結

重度主動脈瓣狹窄的患者在選擇進行TAVR 或SAVR 使用的生物瓣類型時，應考慮手術風險、瓣膜已知的耐久性與預期壽命之間的關系。對于預期壽命較長的患者而言，瓣膜的耐久性至關重要。外科生物瓣10 年及20 年以上的研究已有較多報道。經導管生物瓣的中期耐久性結果雖令人鼓舞，但10 年及以上的長期耐久性仍然未知。在TAVR 適應證向更低風險與更低年齡人群拓展的趨勢下，也需要更多能證實經導管瓣膜長期耐久性的研究結果發表。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突