抗苗勒管激素和胰島素抵抗在多囊卵巢綜合征中的應(yīng)用

杜維娜 張曉蓮 馬 瑤

大連市婦幼保健院生殖中心，遼寧大連 116033

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡婦女最常見的生殖內(nèi)分泌疾病，是臨床表現(xiàn)多樣，激素變化不一的生殖內(nèi)分泌紊亂和代謝異常綜合征，發(fā)病率為5%～10%[1]。PCOS 的發(fā)病機制尚不明確，常以雄激素升高為主要特征，伴脂代謝異常及胰島素抵抗（insulin resistance，IR）等，臨床表現(xiàn)為無排卵或稀發(fā)排卵、月經(jīng)失調(diào)、高雄表現(xiàn)和不孕等?？姑缋展芗に兀╝nti-Müllerian hormone，AMH）近年來廣泛用于評估卵巢儲備、預(yù)測卵巢反應(yīng)性及預(yù)測絕經(jīng)年齡，AMH對卵泡發(fā)育的募集和選擇起到重要作用，AMH 可反映竇卵泡和竇前卵泡數(shù)量[2]。本研究主要目的是探討PCOS患者AMH 和IR 等代謝指標(biāo)的臨床特點及在臨床診斷中的應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年12月～2019年10月于大連市婦幼保健院就診的479例不孕患者，其中診斷為PCOS患者為PCOS組，共315例，其他不孕患者為對照組，共164例。患者年齡23～36歲。PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2003年美國生殖醫(yī)學(xué)會鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)，具備下列3 條中的2 條可診斷為PCOS：①稀發(fā)排卵或無排卵；②高雄激素血癥和（或）高雄激素臨床表現(xiàn)；③卵巢多囊樣改變，超聲示一側(cè)或雙側(cè)卵巢≥12個直徑2～9 mm的小卵泡和（或）卵巢體積≥10 mL[3]。參照美國糖尿病協(xié)會于空腹血糖和空腹胰島素的胰島素抵抗指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型評估（HOMA-IR）評估IR，HOMA-IR=空腹胰島素（U/L）×空腹血糖（mmol/L）/22.5[4]，HOMA-IR≥2.69 為IR，根據(jù)是否存在IR 將PCOS組分為伴IR 的PCOS-IR 組（111例）和不伴IR 的PCOS-NIR 組（204例）。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：同期就診的非PCOS 其他因素不孕患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①庫欣綜合征、非經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生、卵巢或腎上腺分泌雄激素腫瘤、特發(fā)性多毛、功能性下丘腦性閉經(jīng)、垂體性閉經(jīng)、子宮性閉經(jīng)、早發(fā)性卵巢功能不全、甲狀腺疾病、高泌乳素血癥等其他內(nèi)分泌相關(guān)疾??；②自身免疫性疾病，惡性腫瘤等全身其他系統(tǒng)性疾??；③卵巢手術(shù)及放化療史，以及近3個月口服藥物，包括口服避孕藥、類固醇類激素藥物、治療糖尿病藥物及減肥藥；④臨床資料不完整者。

1.2 方法

比較PCOS組與對照組的年齡、體重指數(shù)（BMI）、HOMA-IR，及血清AMH、總睪酮（T）、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、三酰甘油（TG），高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白（LDL）。比較PCOSIR 組、PCOS-NIR 組及對照組的AMH、BMI、TG、LDL、LDL 有無差異。按照《中國成人超重與肥胖癥預(yù)防控制指南》標(biāo)準(zhǔn)[5]，BMI=體重（kg）/身高（m）2。AMH 及性激素檢測采用化學(xué)發(fā)光法，試劑購自德國Roche 公司（批號44684501），胰高血糖素（Glu）、胰島素（INS）及脂代謝指標(biāo)檢測采用美國BECKMAN COULTER 公司全自動生化分析儀AU5800 系列。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PCOS組與對照組臨床資料的比較

兩組的年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；PCOS組 的AMH、T、LH、E2、BMI、HOMA-IR、TG、LDL高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組的FSH、HDL 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 三組代謝指標(biāo)的比較

PCOS-IR 組 的BMI、AMH、TG高于PCOS-NIR組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），HDL低于PCOS-NIR 組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。PCOS-IR 組的LDL 高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），PCOS-IR 組的LDL 與PCOS-NIR 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；PCOS-NIR 組的AMH、TG、LDL高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05），兩組的BMI、HDL 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表1 PCOS組與對照組臨床資料的比較（±s）

表1 PCOS組與對照組臨床資料的比較（±s）

組別例數(shù)年齡（歲）AMH（ng/mL）T E2 BMI（nmol/L）LH（mIU/mL）FSH（mIU/mL）（pg/mL） （kg/m2） HOMA-IR TG（nmol/L）HDL（nmol/L）LDL（nmol/L）PCOS組對照組t值P值315 164 29.76±2.93 28.83±3.52 1.074 0.290 8.27±3.77 3.85±1.41 8.776＜0.001 0.59±0.16 0.31±0.18 4.862＜0.001 12.24±4.97 4.67±2.19 11.372＜0.001 5.78±1.49 5.12±1.82 1.433 0.152 46.72±23.58 40.05±19.23 2.543 0.035 24.39±4.27 21.75±2.79 2.968 0.012 3.36±1.59 2.01±0.92 3.490 0.001 1.52±0.87 0.82±0.41 4.593＜0.001 1.39±0.24 1.48±0.27 0.914 0.361 3.11±0.69 2.58±0.49 2.774 0.024

表2 三組代謝指標(biāo)的比較（±s）

表2 三組代謝指標(biāo)的比較（±s）

與對照組比較，aP＜0.05；與PCOS-NIR 組比較，bP＜0.05

組別例數(shù) AMH（ng/mL） BMI（kg/m2） TG（nmol/L） HDL（nmol/L） LDL（nmol/L）PCOS-IR 組PCOS-NIR 組對照組F值P值111 204 164 10.99±5.25ab 6.79±4.31a 3.85±1.41 6.356 0.002 26.48±3.02ab 23.25±3.15 21.75±2.79 5.904 0.004 1.98±1.72ab 1.27±0.58a 0.82±0.41 4.377 0.015 1.29±0.32ab 1.44±0.22 1.48±0.27 3.491 0.038 3.27±0.83a 3.11±0.63a 2.58±0.49 3.783 0.029

3 討論

AMH 是轉(zhuǎn)化生長因子β 超家族成員，可抑制原始卵泡的募集，抑制芳香酶依賴性FSH 和LH 受體表達，降低卵泡對FSH 的敏感性，而影響卵泡發(fā)育，導(dǎo)致排卵障礙，故認為AMH 可反映PCOS 的嚴重程度的指標(biāo)[6]，但目前尚無AMH 作為PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)的具體參考范圍或臨床統(tǒng)一截斷值，AMH 與IR 的關(guān)系也尚無定論。本研究PCOS組的AMH 水平高于對照組，無論是否合并IR，這與現(xiàn)有的研究認為PCOS患者中血清AMH 較其他育齡期女性高2～3倍[7-8]的結(jié)論相符。且伴有IR 的PCOS患者有更高的AMH 和BMI，提示IR 可能加重PCOS患者排卵障礙和影響卵泡反應(yīng)性。Jonard 等[9]研究，IR 通過放大卵巢局部高雄激素狀態(tài)不良影響或使顆粒細胞功能失調(diào)，非特異性地使卵泡發(fā)育停滯，使經(jīng)選擇進入生長發(fā)育軌道這些小竇狀卵泡不能進一步發(fā)育為優(yōu)勢卵泡和排卵，故表現(xiàn)出卵泡發(fā)育停滯，成為“二次打擊”效應(yīng)。

目前越來越多研究認為PCOS 是一種復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌、代謝性疾病，不僅是一種婦科疾病。PCOS患者多伴肥胖，而有47.9%的肥胖型PCOS患者存在糖脂代謝紊亂[10]。IR 是由于胰島素受體信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)異常引起的，肥胖者更易發(fā)生IR 可能與胰島素敏感性降低、氧化應(yīng)激、表觀遺傳學(xué)的改變及旁分泌因子等有關(guān)系[11]。Yao 等[12]認為IR 和高胰島素血癥是代謝異常發(fā)生的最初表現(xiàn)，持續(xù)的IR 狀態(tài)引起胰島β 細胞功能逐漸減退，引起糖耐量異常、血糖升高、TG 的分解代謝下降、HDL 下降和LDL 上升，更易發(fā)展為糖尿病和心血管疾病。有研究表明IR 是PCOS 發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，且PCOS 與2型糖尿病、高血壓、肥胖、代謝綜合征等代謝疾病密切相關(guān)[13-14]。本研究結(jié)果顯示，PCOS組的BMI 高于對照組，其中PCOS-IR 組的BMI 高于PCOS-NIR 組及對照組（P＜0.05），而PCOS-NIR 組BMI稍高但與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。同時，PCOS-IR 組有更高的TG 和更低的HDL，與PCOS-NIR 組及對照組比較（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而HDL 在對照組和PCOS-NIR 組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示伴IR 的PCOS存在更嚴重脂代謝異常。PCOS 首選基礎(chǔ)治療即生活方式干預(yù)，尤其對合并超重或肥胖PCOS患者，生活方式干預(yù)包括飲食控制、運動、行為干預(yù)。對有代謝異常PCOS患者，建議調(diào)整生活方式、減少體脂及口服藥物二甲雙胍、吡格列酮、阿卡波糖治療[15-16]。對無生育要求者主要關(guān)注點在保護子宮內(nèi)膜和防治代謝并發(fā)癥，有生育要求者則要積極恢復(fù)或誘導(dǎo)排卵、促進生育[17]。所以，PCOS患者的代謝異常是長期管理的關(guān)鍵，也是預(yù)后風(fēng)險評估重點，應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。

綜上所述，PCOS 的AMH 水平較其他女性明顯升高，AMH 是評估PCOS 病情嚴重的有效指標(biāo)，IR 可加重PCOS 卵泡發(fā)育異常和脂代謝異常，在PCOS患者的管理中應(yīng)得到重視并積極干預(yù)。