兒童特應性皮炎與注意缺陷多動障礙的關聯性及其潛在機制的研究進展①

任文靜 徐陽春 黎 萍

（吉林大學第二醫院發育兒科，長春130041）

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性、復發性的炎癥性皮膚病，全球范圍內兒童AD的發病率15%～20%，多在2歲以內起病，部分患兒發病持續到成年時期[1］。AD的發病與環境因素密切相關，塵螨、蟑螂、動物毛、牛奶、雞蛋、蝦蟹類、金屬制品、甲醛等都可能是誘發AD患兒發病的重要過敏原[2］。研究證實，在AD人群中，注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）、抑郁和焦慮以及壓力相關障礙的發病率顯著增加，其中ADHD最受關注[3］。ADHD是兒童及青少年期最常見的神經行為障礙，主要表現為注意力不集中、沖動和多動。全世界約7.1%的兒童和青少年患ADHD[4］。AD和ADHD的病因和發病機制尚未完全明確。近年來，越來越多的研究表明，AD與ADHD存在流行病學關聯和發病機制的聯系，本文綜述了相關研究進展，以期為兩種疾病的防治提供潛在思路。

1 兒童AD與ADHD的流行病學關聯

流行病學研究表明，兒童AD與ADHD有較高的共患檢出率。與正常對照組（非AD兒童）相比，AD患兒患有ADHD的相對危險度顯著升高[5］。英國的一項研究表明，884例ADHD患兒中，約44.3%患兒共患過敏性疾病，其中8.1%為AD[6］。美國的一項大規模研究顯示，AD患兒較非AD患兒ADHD患病率明顯增加（9.4% vs 7.1%），如合并睡眠障礙、貧血、肥胖或家族特應性疾病史，ADHD的患病風險進一步升高[5］。這提示兒童AD與ADHD存在共病的流行病學基礎；但是二者關聯的機制尚未完全明確。目前有學者認為AD是特應性疾病進展的特殊癥狀移行的表現，可能發展成為過敏性鼻炎、結膜炎和支氣管哮喘等特應性疾病，而這些疾病可能使ADHD的患病率增加[7］。

2 兒童AD與ADHD關聯的潛在機制

目前研究表明，AD和ADHD關聯的潛在機制包括基因-神經遞質、神經-免疫、腸-腦軸、心理應激、共患睡眠加重等，以上機制可能存在相互協同作用。

2.1 基因-神經遞質機制 AD及ADHD均有高度遺傳性，二者可能共有的發病機制首先表現在基因遺傳層面。MOORE等[8］研究發現6個月內嬰兒AD的累積發病率達17.1%，若雙親中一方患病，則子女發病風險增加2倍，若雙親均患病，則子女發病風險增加3倍。AD的易感基因主要包括參與天然免疫和獲得性免疫的因子，以及調節角質形成細胞終末分化的分子[9］。ADHD是神經發育異常的多基因遺傳病，遺傳度高達76%[10］；ADHD相關的基因主要有多巴胺受體基因、5-羥色胺代謝基因、去甲腎上腺素運轉基因等[11］。Th2細胞因子免疫反應的關鍵調控元件STAT6編碼基因的遺傳變異與AD發病密切相關[12］；而STAT6在中樞神經系統高表達，在ADHD的發病機制中起著主要作用[13］。另外有學者提出，食物、吸入物等環境刺激與ADHD的發生有關，AD‐HD并非由過敏反應引起，其本身可能是一種過敏性疾病[14］。目前，AD與ADHD可能共有的遺傳基因與信號通路尚處于推測階段，有待更多臨床和基礎研究進一步闡明。

2.2 神經-免疫機制 在AD病程中，Th2相關炎癥反應占主導，IL-4、IL-33等細胞因子釋放增加[15］。ADHD患兒神經系統存在多巴胺和去甲腎上腺素功能低下，5-羥色胺功能下降，而這些腦內神經遞質失衡在AD等過敏性疾病中同樣存在。研究表明，AD患兒過度分泌的Th2相關細胞因子可通過血腦屏障，激活與ADHD相關的行為和情感回路的神經免疫機制[16］。前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）區域的變化與認知障礙、不恰當的運動輸出、決策障礙和注意力控制減弱等ADHD的特征有關[17］。功能核磁共振的研究表明，AD等發生過敏反應時與AD‐HD密切相關的PFC區域激活，可能會影響神經行為發育[18］。

AD病程中炎癥細胞因子分泌增多，其影響認知功能和PFC區域的可能機制包括：①炎癥狀態下，血腦屏障可直接分泌細胞因子、前列腺素和NO等與神經免疫系統相關的物質，這些物質可通過血腦屏障分泌到中樞神經腔室或血液中，從而間接促進涉及小膠質細胞或血液屏障相關內皮細胞產生新的神經遞質，進而影響中樞神經系統功能[3］；②外周血液循環釋放較大的炎癥細胞因子可影響大腦和所有相關的病理生理區域，其無法輕易穿過血腦屏障，所以往往通過腦室周器官等血腦屏障的漏區，或激活迷走神經傳入纖維傳輸細胞因子信號到孤束核等特定腦核，然后作為中繼站間接影響中樞神經系統的結構和功能[19］；③炎癥細胞因子會對大腦的神經內分泌產生一系列影響，也可導致某些關鍵的神經遞質代謝發生改變[20］。綜上所述，可推測AD患者炎癥細胞因子水平的升高可能間接或直接影響ADHD相關的PFC區域等大腦部位。因此，AD患兒炎癥因子可激活大腦的免疫細胞，后者激活后可產生更多的炎癥因子，促進更多的大腦免疫細胞的激活，繼而導致ADHD神經系統的病理生理變化[21］。

最新研究發現，硬腦膜竇內存在功能淋巴管，這些結構表達了淋巴管內皮細胞的所有分子特征，能夠攜帶腦脊液中的液體和免疫細胞，并連接到頸部深層淋巴結；中樞神經系統腦膜淋巴管作為腦脊液引流的新途徑，改寫了神經免疫相互作用的可能性，這為ADHD的已知免疫學機制提出了新的可能[22］。因此，對于伴免疫功能改變的中樞神經系統疾病，腦膜淋巴管功能失調可能是其發生的重要原因，這為后續研究AD與ADHD的共病機制提出了新的啟示和方向。

2.3 腸-腦軸機制 腸道微生物群和中樞神經系統之間的雙向信號傳導受腸道黏膜免疫、神經內分泌、腸道迷走神經的調節，這種結構稱為腸-腦軸，對維持體內平衡至關重要[23］。研究表明，與健康對照組相比，在菌門水平，AD患兒擬桿菌門及梭桿菌門群落豐度降低，在菌屬水平，擬桿菌屬群落豐度降低；而菌種水平，在豐度排名前15的菌種中，兩組間分布無明顯差異[24］。SONG等[25］采用SrRNA基因檢測技術發現，AD患兒糞便中F梭菌內部失衡，推測腸道菌群失調可能與AD發病和皮損癥狀加重有關。LEE等[26］研究發現，AD患者腸道菌群中免疫發育相關的功能基因與健康兒童存在差異。

失調的腸道菌群可通過調控宿主對致病微生物的免疫反應以及自身免疫應答，影響中樞神經系統[27］。研究發現，腸道微生物群的相互作用可改變血循環細胞因子的水平，導致免疫功能失調，對大腦功能產生顯著影響；胃腸道微環境變化可通過改變迷走神經激活狀態與相關大腦區域，調節多種復雜行為[28］。此外，腸道微生物群的變化會對腸道炎癥和腸道屏障功能產生有害影響，導致代謝性內毒素血癥，直接或間接地改變迷走神經傳入神經元等神經功能，進而影響中樞神經系統功能[29］。有研究表明，ADHD發病機制可能與5-羥色胺、多巴胺及去甲腎上腺素等神經遞質失調相關[11，30］。AD可導致下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常，使神經遞質分泌增加；此外，人體中存在通過復雜的神經-內分泌通路完成的腸-腦軸的雙向調節機制[31］。因此，AD患兒異常的腸道菌群可能會導致體內神經遞質水平失調，促進ADHD的發生發展。

2.4 心理應激機制 AD影響了患兒及其家庭的生活質量。尤其是隨著年齡的增長，患兒社會敏感性和自我意識加強，暴露部位的皮損以及劇烈的瘙癢常使患兒感覺尷尬甚至羞恥，導致情緒改變、社交障礙和認知障礙等精神心理問題[32］。研究發現，慢性心理應激過程中，糖皮質激素發揮重要作用[33］。AD患兒糖皮質激素水平升高可能會干擾與ADHD相關大腦部位的發育和成熟，尤其是影響PFC和下丘腦-垂體-腎上腺軸，這些功能和結構的改變很可能導致認知障礙，從而導致ADHD[7］。

2.5 睡眠加重機制 AD與ADHD均存在睡眠問題。ROMANOS等[34］研究發現，與無睡眠障礙AD患兒相比，同時存在睡眠障礙的AD患兒ADHD的患病率高出2.5倍，而在沒有睡眠障礙的兒童中，AD和ADHD無顯著的關聯性。AD患兒夜間劇烈的皮膚瘙癢、頻繁搔抓可導致入睡困難、夜間睡眠不足、早醒等，使患兒產生行為改變、注意力不集中、記憶力減退等一系列ADHD相關表現[35］。此外，睡眠障礙也可與炎癥因子協同影響大腦的發育，影響與ADHD相關的大腦PFC區域的功能發育和多巴胺等神經遞質系統的成熟，導致前額葉和前扣帶皮質等對喚醒調節和睡眠剝奪的敏感性也下降，產生AD‐HD的病理生理改變[36］。睡眠問題在AD共患ADHD中可能發揮著橋接、協同作用。

綜上所述，大量的流行病學關聯研究以及相關的機制研究表明，AD可能通過神經免疫機制、腸道菌群和心理應激、共患睡眠障礙疾病等方面促進ADHD的發生和發展。針對這兩種疾病潛在的關聯，臨床醫生應對AD以及ADHD患兒進行全面醫學管理；針對其潛在發病機制可開發緩解AD和AD‐HD共病的新藥物，對有效改善AD、ADHD患兒的生活質量具有重要意義。