促進(jìn)膝關(guān)節(jié)前交叉韌帶重建術(shù)后腱骨愈合方法的研究進(jìn)展*

辜劉偉，周霖，庹偉，劉德森，薛曉凱，曹洪

（十堰市人民醫(yī)院，1.創(chuàng)傷骨科，2.顯微骨科，3.骨關(guān)節(jié)科，4.創(chuàng)傷中心，湖北 十堰 442000）

前交叉韌帶是影響膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性的重要結(jié)構(gòu)之一。目前，前交叉韌帶重建術(shù)是治療前交叉韌帶損傷最有效的途徑。從1994～2005年，美國(guó)因前交叉韌帶損傷需要行前交叉韌帶重建術(shù)的患者從8.7 萬(wàn)上升到13.0 萬(wàn)[1]。而肌腱移植前交叉韌帶重建術(shù)成功與否的關(guān)鍵是肌腱-骨結(jié)合處的良好愈合[2]。因此，如何使肌腱-骨完美結(jié)合是手術(shù)治療和早期術(shù)后康復(fù)的首要因素，更是運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)一直以來(lái)的熱門研究方向[3]。肌腱-骨愈合的效果受手術(shù)方式、植入物及術(shù)后康復(fù)各種因素共同作用，一般包括各種生長(zhǎng)因子（如骨形態(tài)發(fā)生蛋白）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、富血小板血漿等[4]。近年來(lái)，各種物理治療（體外沖擊波、低強(qiáng)度脈沖超聲治療）和中藥也運(yùn)用于促進(jìn)腱骨愈合[5]。本文綜述目前用于促進(jìn)前交叉韌帶重建術(shù)后腱骨愈合的主要方法。

1 前交叉韌帶損傷及重建術(shù)后腱骨愈合的生物學(xué)特點(diǎn)

前交叉韌帶的肌腱-骨愈合界面是一個(gè)復(fù)雜的膠原纖維與骨組織過(guò)渡結(jié)構(gòu)，由肌腱、纖維軟骨和骨組成。這種過(guò)渡的組織學(xué)結(jié)構(gòu)可傳遞、緩沖應(yīng)力，降低腱骨結(jié)合處的牽張負(fù)荷，并有利于調(diào)節(jié)肌腱或韌帶的生長(zhǎng)及膠原纖維的重塑[6]。前交叉韌帶重建術(shù)后腱骨愈合以間接愈合為主，即在界面間首先形成初始的纖維瘢痕組織，隨后膠原纖維逐漸機(jī)化，形成Sharpey 樣膠原纖維，并誘導(dǎo)周圍的骨移行到界面組織中，與移植物的外部結(jié)合，增強(qiáng)移植物的附著強(qiáng)度。Sharpey 纖維與界面強(qiáng)度有關(guān)，其數(shù)量和大小直接影響術(shù)后移植物的生物力學(xué)效應(yīng)[7-8]。前交叉韌帶重建后，肌腱移植物一般會(huì)經(jīng)過(guò)炎癥破壞、組織細(xì)胞再生、移植物再血管化、膠原纖維重塑及韌帶重建過(guò)程，而肌腱組織中微血管較少，自我修復(fù)能力較弱，瘢痕組織形成成為其愈合的主要途徑，導(dǎo)致移植物術(shù)后早期康復(fù)及生物力學(xué)強(qiáng)度并不完美[8-9]。如何安全有效地修復(fù)肌腱損傷成為前交叉韌帶重建術(shù)后早期康復(fù)的重點(diǎn)、難點(diǎn)、熱點(diǎn)問(wèn)題。

2 腱骨愈合的影響因素

腱骨愈合是兩種不同性質(zhì)的組織相互連接愈合的復(fù)雜過(guò)程，多種因素均能影響術(shù)后愈合效果，如移植材料、固定方式、骨道內(nèi)的機(jī)械應(yīng)力、骨隧道的嵌合程度、殘端是否保留及抗炎藥物的使用等。

2.1 移植材料

自體移植物、同種異體移植物和LARS（ligament advanced reinforcement system）人工韌帶移植物等目前都常用于臨床，而自體移植物又包括自體骨-髕腱-骨和股四頭肌肌腱等[10]。自體骨-髕腱-骨移植物在治療成人前交叉韌帶破裂的5 個(gè)移植物中，其改善功能的結(jié)果和重建膝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性是最理想的，而同種異體移植物則存在免疫原性反應(yīng)，且其術(shù)后引流較多，相對(duì)于自體移植物術(shù)后更容易感染。1985年，按照人體韌帶的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行設(shè)計(jì)，法國(guó)人LABOUREAU 采用了聚對(duì)苯二甲酸乙二醇脂作為原材料研發(fā)了LARS 人工韌帶，LARS 人工韌帶用于前交叉韌帶重建術(shù)，使前交叉韌帶重建術(shù)操作更加簡(jiǎn)便，患者感染傳染病的風(fēng)險(xiǎn)降低，術(shù)后早期康復(fù)效果更好[11]。

2.2 固定方式

根據(jù)固定裝置與移植物末端的距離將前交叉韌帶重建術(shù)固定方式分為直接固定和間接固定。界面螺釘固定、橫穿釘固定等均是將移植物直接固定于骨的直接固定，而紐扣鋼板固定則是通過(guò)紐扣鋼板將移植物固定于遠(yuǎn)離骨組織處的間接固定[1，12]。界面螺釘又分為金屬螺釘和生物可吸收材料螺釘。金屬螺釘會(huì)導(dǎo)致隧道擴(kuò)大、容易脫落，且不利于翻修。可吸收生物螺釘術(shù)后并發(fā)癥較少，組織相容性更好，術(shù)后常規(guī)影像學(xué)檢查時(shí)沒(méi)有金屬偽影的產(chǎn)生，有利于臨床評(píng)估術(shù)后膝關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)情況，臨床效果較金屬螺釘更好。橫穿釘通過(guò)橫穿肌腱，使之更接近于前交叉韌帶的生理止點(diǎn)，固定在隧道內(nèi)移植物更加穩(wěn)固，微動(dòng)效應(yīng)較其他遠(yuǎn)關(guān)節(jié)面固定更少，“蹦極效應(yīng)”和“雨刷效應(yīng)”對(duì)骨道產(chǎn)生的影響更小，骨道擴(kuò)大發(fā)生率更低，促進(jìn)骨道的愈合效果更佳[10]。但由于術(shù)者需要把橫穿釘橫穿肌腱植入，植入的角度不易掌握，很容易造成醫(yī)源性的神經(jīng)血管損傷[13]。紐扣鋼板屬于皮質(zhì)懸吊固定的一種，這種固定方式操作較橫穿釘簡(jiǎn)單，固定同樣堅(jiān)強(qiáng)可靠，并且無(wú)斷釘?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)，但是由于移植物遠(yuǎn)離骨組織使“蹦極效應(yīng)”和“雨刷效應(yīng)”等危險(xiǎn)性更大，骨道擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)更高，不利于腱骨愈合[10]。移植物的固定方式對(duì)骨隧道的愈合有很大的影響，不同的固定方式對(duì)骨隧道有不同程度的影響。目前各種固定方式在臨床均有使用，但固定方式的療效并未有明確的定論，術(shù)者應(yīng)綜合各種影響因素和患者的實(shí)際狀況進(jìn)行安全合理的選用。

2.3 殘端是否保留

在前交叉韌帶重建術(shù)中，殘端是否保留對(duì)術(shù)后腱骨愈合和預(yù)后、膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)程度有很大的影響。殘端存在的原韌帶對(duì)術(shù)后重建腱骨結(jié)合處的本體感覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞的增殖和遷移有很好的促進(jìn)作用，有利于重建后的膝關(guān)節(jié)本體感覺(jué)的恢復(fù)[14]。保留殘端韌帶和滑膜能保留其中微血管的血運(yùn)，在重建術(shù)后有利于移植物內(nèi)血管的重塑，加速移植物的血運(yùn)再通，提供腱骨結(jié)合處的細(xì)胞增殖和分化所需的營(yíng)養(yǎng)和細(xì)胞因子，增加移植物的存活率[15]。并且保留的殘端韌帶能與移植物緊密結(jié)合，使得骨隧道更相對(duì)封閉，關(guān)節(jié)內(nèi)組織液體進(jìn)入骨隧道內(nèi)更困難，減少關(guān)節(jié)液內(nèi)炎癥因子對(duì)骨隧道及移植物的溶解，有利于腱骨界面的愈合。在殘端保留的前交叉韌帶重建術(shù)中，手術(shù)操作因殘端韌帶的保留較不保留殘端更簡(jiǎn)單，對(duì)于膝關(guān)節(jié)內(nèi)組織的損傷更小，術(shù)后創(chuàng)面炎癥發(fā)生更少，關(guān)節(jié)內(nèi)滲液更少，有利于為術(shù)后腱骨界面的愈合營(yíng)造一個(gè)良好的生長(zhǎng)環(huán)境，有利于術(shù)后膝關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)[16]。

2.4 其他因素

移植物在重建骨隧道的嵌合程度不佳，將導(dǎo)致移植物的止點(diǎn)處與骨界面結(jié)合不緊密，嚴(yán)重影響前交叉韌帶重建術(shù)后的愈合效果，降低術(shù)后膝關(guān)節(jié)的功能恢復(fù)水平[10]。另外，術(shù)后骨道內(nèi)的機(jī)械牽張應(yīng)力有助于腱骨界面內(nèi)細(xì)胞向應(yīng)力方向生長(zhǎng)，而腱骨界面正常止點(diǎn)結(jié)構(gòu)的重塑也受腱骨之間的機(jī)械應(yīng)力刺激[9，17-18]。非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物能緩解患者術(shù)后的疼痛、抑制傷口處的炎癥反應(yīng)，這對(duì)前交叉韌帶重建術(shù)有積極的影響，但由于非甾體類抗炎藥也能抑制腱骨界面的環(huán)氧化酶活性，可導(dǎo)致腱骨結(jié)合處的膠原蛋白合成減少，刺激骨細(xì)胞生成減少，對(duì)腱骨界面的細(xì)胞增殖、分化和遷移有不利的影響[19]。

3 促進(jìn)腱骨愈合的方法

3.1 骨膜覆蓋

骨膜是覆蓋在骨皮質(zhì)上的結(jié)締組織，富含營(yíng)養(yǎng)骨組織的滋養(yǎng)血管，是骨生長(zhǎng)發(fā)育的重要組織。骨膜中存在很多未分化的間充質(zhì)干細(xì)胞和成骨細(xì)胞，而間充質(zhì)干細(xì)胞具有極強(qiáng)的增殖和成骨分化能力[20]。MAN 等[21]在骨膜補(bǔ)片對(duì)山羊前交叉韌帶重建影響的研究中發(fā)現(xiàn)，骨膜補(bǔ)片在移植骨和骨隧道之間能誘導(dǎo)更多的新骨和Sharpey 纖維形成，并且可以促進(jìn)聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯纖維韌帶移植骨在骨隧道中的生長(zhǎng)。而XU 等[20]對(duì)表達(dá)綠色熒光蛋白的骨祖細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，小鼠的骨膜中存在大量的骨祖細(xì)胞和微血管，在骨折模型中，骨膜中表達(dá)綠色熒光蛋白的表達(dá)細(xì)胞（即骨祖細(xì)胞）可大量增殖、分化為成骨細(xì)胞及骨細(xì)胞填充骨缺損部位，加速了骨折愈合的過(guò)程。XU 等[22]在兔椎弓根冷凍后骨再生的研究中也發(fā)現(xiàn)，在骨再生過(guò)程中，骨膜中可產(chǎn)生大量活躍的成骨細(xì)胞和微血管，替換壞死區(qū)域，實(shí)現(xiàn)骨的再生。IVANOV 等[23]在兔與人骨膜異位移植的研究中發(fā)現(xiàn)，兔和人的骨膜都含有大量具有成骨活性的骨祖細(xì)胞，但兔骨膜中還含有刺激異位移植區(qū)的巨噬細(xì)胞和未成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞破壞骨組織的細(xì)胞分泌物，人的骨膜異位移植并不破壞骨組織的細(xì)胞分泌物，較兔骨膜更有利于骨組織的增殖，能加速骨折愈合。目前骨膜移植技術(shù)已運(yùn)用于臨床，并取得了不錯(cuò)的效果，但如何增加移植物的成活率需要進(jìn)一步研究。

3.2 生長(zhǎng)因子

近年來(lái)，關(guān)于生長(zhǎng)因子應(yīng)用于前交叉韌帶重建術(shù)后促進(jìn)肌腱-骨愈合的研究越來(lái)越多，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin like growth factor,IGF）和粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor,G-CSF）等[24]。生長(zhǎng)因子在體內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)中刺激細(xì)胞的生長(zhǎng)活力，使細(xì)胞有絲分裂時(shí)間縮短、次數(shù)增加，并可以誘導(dǎo)細(xì)胞分化，加速組織愈合過(guò)程[25]。目前，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的機(jī)制并不明確。ZHANG 等[24]用結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor,CTGF）刺激前交叉韌帶重建術(shù)后兔的腱骨界面愈合的研究發(fā)現(xiàn)，CTGF 對(duì)骨祖細(xì)胞的增殖和分化、成骨細(xì)胞的黏附遷移、血管分化和肌成纖維細(xì)胞形成都有一定的促進(jìn)作用，并且能促進(jìn)組織器官重塑，并可能與通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)通路上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、Ⅰ型膠原、Ⅱ型膠原、SRY 相關(guān)高遷移率族盒基因9（Sox9）mRNA 表達(dá)、下調(diào)金屬蛋白酶-1（matrix metalloproteinase,MMP-1）的組織抑制因子及MMP-13 mRNA 表達(dá)有關(guān)。骨形態(tài)發(fā)生蛋白是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 超家族的一部分，可通過(guò)增加新骨形成和減少周圍骨隧道丟失促進(jìn)肌腱-骨隧道愈合[4]。CHEN等[25]對(duì)骨形態(tài)發(fā)生蛋白作用機(jī)制的研究顯示外源性骨形態(tài)發(fā)生蛋白可與干細(xì)胞的骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體結(jié)合，經(jīng)過(guò)磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)Sand 信號(hào)通路，增強(qiáng)調(diào)控靶基因的表達(dá)從而調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的增殖分化，加速骨再生，促進(jìn)骨的愈合。SOREIDE 等[26]研究骨形態(tài)發(fā)生蛋白2 和EZH2 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（GSK126）對(duì)腱骨愈合的療效發(fā)現(xiàn)，骨形態(tài)發(fā)生蛋白2 和GSK126 治療腱骨均無(wú)明顯的副作用，并且在術(shù)后4 周時(shí)，骨形態(tài)發(fā)生蛋白2 治療組的動(dòng)物骨隧道直徑明顯比GSK126 組小，新生骨組織體積更大，說(shuō)明骨形態(tài)發(fā)生蛋白2 有更好的韌帶修復(fù)效果。而ZHANG 等[27]在前交叉韌帶重建術(shù)后注射神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor,NGF）對(duì)本體感覺(jué)的研究中發(fā)現(xiàn)，NGF 治療組本體感覺(jué)器受體數(shù)量比對(duì)照組多，功能恢復(fù)更好，并且NGF 作為一種潛在的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)利多卡因誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性有很大的緩解效果，對(duì)神經(jīng)元的生長(zhǎng)和再生效果較對(duì)照組更好，可加速關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)。LU 等[28]的酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（acidic fibroblast growth factor,aFGF）促進(jìn)腱骨愈合的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，aFGF能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化和提高細(xì)胞存活率，并可以在成纖維細(xì)胞樣間充質(zhì)細(xì)胞中發(fā)揮作用，在其體外實(shí)驗(yàn)中aFGF 可促進(jìn)脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖分化，加速血管生成和Sharpey 纖維的生長(zhǎng)，促進(jìn)腱骨界面細(xì)胞的生長(zhǎng)，提高移植術(shù)后腱骨界面的拉伸強(qiáng)度。到目前為止，各類不同的生長(zhǎng)因子促進(jìn)腱骨愈合的研究有很多，并且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中都取得了不錯(cuò)的療效，但是各種制劑的用法、用量及臨床試驗(yàn)的安全性等問(wèn)題都還尚待解決。

3.3 注入磷酸鈣鹽骨水泥

磷酸鈣（calcium phosphate,CaP）是一種可吸收和骨傳導(dǎo)的生物活性材料，可作為骨缺損的替代物和填充材料，且人體骨中含有大量的CaP，因此CaP 材料的組織相融度很好[3]。CaP 材料與人體骨組織微觀結(jié)構(gòu)類似，呈多層三維孔狀，表面粗糙，其能吸附更多的生長(zhǎng)因子，并促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)入磷酸鈣鹽中與生長(zhǎng)因子接觸，加速骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖和分化成骨，更好地填充骨缺損處[5]。骨水泥作為一種骨缺損填充材料，被廣泛地應(yīng)用在脊柱外科，并在促進(jìn)骨愈合方面取得了良好的效果，目前正逐漸應(yīng)用到膝關(guān)節(jié)前交叉韌帶損傷中[3]。LIN 等[29]在可注射性磷酸鈣骨水泥對(duì)兔的腱骨愈合的療效分析研究中發(fā)現(xiàn)，磷酸鈣骨水泥填充股骨腱骨隧道對(duì)兔膝關(guān)節(jié)前交叉韌帶重建術(shù)后腱骨愈合有顯著的促進(jìn)作用，其預(yù)后與對(duì)照組相比，腱骨愈合處的抗拉強(qiáng)度較高、二次斷裂等并發(fā)癥發(fā)生率較低，并表明有可能與磷酸鈣骨水泥的填充使肌腱移植物與隧道壁的結(jié)合更緊密有關(guān)；結(jié)合處的緊密結(jié)構(gòu)使移植處和隧道壁之間更容易長(zhǎng)出結(jié)締組織和新生骨組織，使術(shù)后早期腱骨界面強(qiáng)度增強(qiáng)。MUTSUZAKI 等[30]在山羊前交叉韌帶重建術(shù)中，應(yīng)用含磷酸鈣的移植物，未發(fā)現(xiàn)術(shù)后切口感染，二次骨折，重建后肌肉萎縮、痙攣、疼痛，腱骨結(jié)合處再斷裂等并發(fā)癥，術(shù)后MRI 及關(guān)節(jié)鏡下發(fā)現(xiàn)移植物表面的滑膜覆蓋完整，移植物在腱骨界面的愈合良好，骨道內(nèi)骨組織較對(duì)照組更致密，可見(jiàn)更多新骨形成，提高了術(shù)后腱骨愈合療效。之后MUTSUZAKI 等[31]在含磷酸鈣的肌腱移植物對(duì)腱骨愈合的臨床回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，常規(guī)組術(shù)后1年和2年股骨隧道直徑均較術(shù)后1 周增大，股骨隧道可見(jiàn)移位，而在術(shù)后1年后，CaP 組股骨隧道也較術(shù)后1 周增大，但相對(duì)常規(guī)組而言，CaP 組術(shù)后1年股骨隧道增大程度比常規(guī)組明顯減小，并在術(shù)后2年隨訪中發(fā)現(xiàn)，CaP 組擴(kuò)張的骨隧道較術(shù)后1年有所減小，所以使用含CaP 的肌腱移植物能夠在術(shù)后長(zhǎng)期康復(fù)的過(guò)程中預(yù)防骨隧道擴(kuò)大。HEXTER 等[5]比較普通前交叉韌帶重建術(shù)和納米羥基磷灰石骨基質(zhì)移植重建術(shù)發(fā)現(xiàn)，羥基磷灰石骨基質(zhì)移植組對(duì)移植物愈合的放射學(xué)評(píng)估優(yōu)于普通前交叉韌帶重建組，但長(zhǎng)期隨訪，兩組之間沒(méi)有差異。目前磷酸鈣鹽骨水泥已經(jīng)運(yùn)用到臨床治療中，并取得了不錯(cuò)的效果，但促進(jìn)腱骨愈合的研究目前并沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的結(jié)論，還需要廣大醫(yī)學(xué)工作者努力探索。

3.4 脫鈣骨基質(zhì)

脫鈣骨基質(zhì)是一種包含骨基質(zhì)蛋白和較低濃度生長(zhǎng)因子替代損傷肌腱或韌帶的復(fù)合物，并且已被作為肌腱或韌帶修復(fù)支架來(lái)修復(fù)各種軟骨及骨損傷[32]。脫鈣骨基質(zhì)是一種良好的支架材料，密度較高且具有與人體骨相似的孔狀結(jié)構(gòu)，移植術(shù)后抗原抗體反應(yīng)發(fā)生率極低，與人體的生物相容性很高，并能在人體組織中誘導(dǎo)骨的形成，可以加速骨折的再生及骨組織礦化，促進(jìn)骨損傷的愈合，并可聯(lián)合細(xì)胞因子、其他生物材料及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，更有效地修復(fù)骨損傷。ZHANG 等[32]利用牛脫鈣骨基質(zhì)修復(fù)大鼠骨缺損的實(shí)驗(yàn)顯示，脫鈣骨基質(zhì)組骨形態(tài)發(fā)生蛋白的含量比空白對(duì)照組高，14 h 后脫鈣骨基質(zhì)組MC3T3 細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)大量的礦化結(jié)節(jié)，12 周后脫鈣骨基質(zhì)組較對(duì)照組生成更多的骨組織且骨組織更致密成熟，證明脫鈣骨基質(zhì)具有較好的成骨效應(yīng)及骨缺損修復(fù)能力。XU等[20]在同種異體脫鈣骨基質(zhì)聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用于兔膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)軟骨組織工程的可行性研究中發(fā)現(xiàn)，脫鈣骨基質(zhì)支架呈蜂窩狀多孔三維結(jié)構(gòu)，并具有與人體骨組織相似的多層次的空隙結(jié)構(gòu)；在術(shù)后12 周時(shí)，顯微鏡下體外實(shí)驗(yàn)組可見(jiàn)支架表面孔內(nèi)充滿部分纖維化的軟骨細(xì)胞，但排列紊亂，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)組可見(jiàn)軟骨細(xì)胞能沿一定應(yīng)力方向在支架內(nèi)部生長(zhǎng)。由此可見(jiàn)，同種異體脫鈣骨基質(zhì)聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在兔膝關(guān)節(jié)腔中可生長(zhǎng)比體外培養(yǎng)更好的軟骨結(jié)構(gòu)。MAN 等[21]用殼聚糖水凝膠脫礦骨基質(zhì)復(fù)合支架移植同種異體軟骨細(xì)胞修復(fù)兔軟骨損傷的研究證實(shí)，脫鈣骨基質(zhì)對(duì)軟骨損傷修復(fù)有很大的促進(jìn)作用。這些研究均表明，脫鈣骨基質(zhì)在骨或軟骨損傷修復(fù)的治療中有很大研究空間。

3.5 富血小板血漿

富血小板血漿中含有許多生長(zhǎng)因子，包括VEGF、血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor,PDGF）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等。富血小板血漿能促進(jìn)組織細(xì)胞增殖、遷移、分化和血管生成，并具有促進(jìn)骨、韌帶和傷口愈合的效應(yīng)[33]。近年來(lái)，富血小板血漿已經(jīng)被廣泛應(yīng)用在運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病中，包括骨關(guān)節(jié)炎、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、半月板修復(fù)術(shù)和前交叉韌帶重建術(shù)等[34]。WALTERS 等[33]用富血小板血漿治療50 名前交叉韌帶重建患者術(shù)后疼痛的臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，前交叉韌帶重建2年后，富血小板血漿組20 例患者中有9 例膝關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分并沒(méi)有比對(duì)照組高，仍有相當(dāng)一部分患者有殘余的膝蓋疼痛，富血小板血漿對(duì)自體髕腱前交叉韌帶重建術(shù)后的膝關(guān)節(jié)疼痛并沒(méi)有良好的長(zhǎng)期緩解效果，但研究中發(fā)現(xiàn)對(duì)于髕骨缺損引起的疼痛，富血小板血漿往往能取得良好的術(shù)后康復(fù)效果。而在BAGWELL 等[35]的研究中，富白細(xì)胞血小板血漿注射治療孤立性內(nèi)側(cè)副韌帶撕裂聯(lián)合早期物理治療極大程度地加速內(nèi)側(cè)副韌帶的愈合和整體的恢復(fù)。KOCH 等[36]一項(xiàng)韌帶內(nèi)自體條件血漿用于前交叉韌帶重建術(shù)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，42 例患者平均5.8 個(gè)月后恢復(fù)運(yùn)動(dòng)，患者的功能活動(dòng)幾乎完全恢復(fù)。YOU 等[34]對(duì)一位25 歲前交叉韌帶部分撕裂的女性用富血小板血漿進(jìn)行保守治療，并聯(lián)合熱療、電療等物理治療和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，6 個(gè)月后，復(fù)查MRI 顯示脛骨平臺(tái)區(qū)及其主干前交叉韌帶撕裂基本消失，疼痛減輕，康復(fù)訓(xùn)練時(shí)行走的穩(wěn)定性也顯著提高，這都表明富血小板血漿對(duì)于韌帶修復(fù)有極大的促進(jìn)作用，有利于膝關(guān)節(jié)韌帶損傷修復(fù)，而且富血小板血漿含PDGF 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β，這兩者都是愈合過(guò)程中促進(jìn)增殖和膠原生成的最關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，PDGF 能促進(jìn)新膠原的增殖和合成，而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 可通過(guò)對(duì)抗白細(xì)胞介素-1，增加軟骨細(xì)胞的合成和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。

4 物理治療

4.1 振動(dòng)聲療法

血液循環(huán)在組織愈合中起著至關(guān)重要的作用，血管豐富區(qū)域愈合的速度比血管貧乏區(qū)域快，而振動(dòng)聲療法可以通過(guò)微振動(dòng)引起肌肉收縮，促進(jìn)微血管的血液循環(huán)，加速組織內(nèi)各種細(xì)胞因子和目的基因的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖及組織損傷愈合[37]。PARK 等[38]在前交叉韌帶重建術(shù)后心理及生理狀況的臨床研究中證實(shí)，局部振動(dòng)不僅對(duì)患者有很強(qiáng)的激勵(lì)和放松作用，還能增強(qiáng)患者預(yù)后功能鍛煉的自信，并可快速減輕疼痛，對(duì)恢復(fù)腿部力量訓(xùn)練和活動(dòng)范圍鍛煉有良好的協(xié)同作用。在前交叉韌帶重建術(shù)中內(nèi)置的振動(dòng)器產(chǎn)生的振動(dòng)有一定的神經(jīng)效應(yīng)，促進(jìn)末梢血管循環(huán)，減輕患者的疼痛，緩解其焦慮的情緒，調(diào)節(jié)患者的生理功能（如收縮壓、舒張壓、心率、交感神經(jīng)活動(dòng)等）；振動(dòng)效應(yīng)可有效維持患者生理功能的正常和穩(wěn)定，促進(jìn)重建的膝關(guān)節(jié)前交叉韌帶愈合。而NAGAI 等[37]發(fā)現(xiàn)在前交叉韌帶重建術(shù)后使用局部振動(dòng)對(duì)膝關(guān)節(jié)術(shù)后位置覺(jué)的恢復(fù)并無(wú)明顯的療效。COSTANTINO等[39]的一項(xiàng)全身振動(dòng)板訓(xùn)練對(duì)前交叉韌帶重建術(shù)后運(yùn)動(dòng)員力量影響的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，全身振動(dòng)板訓(xùn)練組患者的等速肌力測(cè)試值明顯高于對(duì)照組患者；全身振動(dòng)板訓(xùn)練組患者在力量和耐力測(cè)試中肌肉力量值的增加，能促進(jìn)該肌肉功能的恢復(fù)，可以使運(yùn)動(dòng)員較早地恢復(fù)下肢的動(dòng)力穩(wěn)定性，對(duì)于運(yùn)動(dòng)員早期的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練有很大的益處。目前振動(dòng)療法在前交叉韌帶重建術(shù)后的早期康復(fù)中運(yùn)用十分廣泛，但還需要解決很多臨床不良作用的問(wèn)題。

4.2 低強(qiáng)度脈沖超聲

低強(qiáng)度脈沖超聲是一種在臨床上廣泛應(yīng)用的促進(jìn)骨折愈合的治療方法，是一種非常溫和的機(jī)械刺激，其產(chǎn)生的能量以高頻聲波傳遞到組織中，促進(jìn)細(xì)胞增殖和定向分化。而其在組織中產(chǎn)生的微機(jī)械應(yīng)力可刺激骨機(jī)械感受器，從而產(chǎn)生一系列的生化反應(yīng)，刺激目的基因的表達(dá)和細(xì)胞的增殖分化，促進(jìn)骨增殖再生，加速骨折愈合[40]。然而低強(qiáng)度脈沖超聲促進(jìn)骨折的具體機(jī)制并不明確，SUN 等[41]研究發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度脈沖超聲可通過(guò)降低肌肉中肌生成抑制素的表達(dá)，抑制成骨細(xì)胞中肌生成抑制素信號(hào)通路，通過(guò)激活Wnt/β-catenin 信號(hào)途徑來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)目標(biāo)基因的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖分化。CHEN 等[40]對(duì)低強(qiáng)度脈沖超聲促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞遷移做了體內(nèi)外的對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)其也可能通過(guò)黏著斑激酶（FAK）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（ERK1/2）信號(hào)通路調(diào)控增強(qiáng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移。但是具體的作用機(jī)制還有待研究。

5 藥物

很多藥物也可促進(jìn)腱骨愈合的進(jìn)程，加強(qiáng)愈后的肌腱強(qiáng)度，提高其最大拉力負(fù)荷。他汀類藥物競(jìng)爭(zhēng)性抑制甲羥戊酸，可阻止GTP 酶的激活，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞堿性磷酸酶的活性，并上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2 和骨鈣素的基因表達(dá)，抑制破骨細(xì)胞的活性，從而促進(jìn)新生骨的產(chǎn)生[42]。雌激素可調(diào)控干細(xì)胞的成骨信號(hào)通路，增加細(xì)胞內(nèi)膠原蛋白的表達(dá)，促進(jìn)新生骨的形成，減緩骨的吸收，在骨折或肌損傷時(shí)可加速肌肉和軟骨增殖愈合[43]。另外，許多中藥也有利于腱骨愈合。如黃芩素，其在細(xì)胞內(nèi)具有抗炎、抗氧化的保護(hù)作用，對(duì)骨的生成有促進(jìn)作用[44]。WANG 等[45]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素可通過(guò)上調(diào)Wnt/β-catenin 途徑和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶途徑的表達(dá)水平，促進(jìn)成骨細(xì)胞的成骨分化。葛根素也被證實(shí)可通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA 的表達(dá)，促進(jìn)MC3T3 細(xì)胞增殖和分化，加速骨折愈合進(jìn)程[46]。PHAM 等[44]也證實(shí)淫羊藿苷也可通過(guò)調(diào)節(jié)RUNX2 的表達(dá)，改變MC3T3 細(xì)胞中miRNA 的表達(dá)水平，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和遷移。中藥在腱骨愈合的治療中起輔助作用，但需確保這些中藥在臨床應(yīng)用中的安全性和有效性，最大程度地降低毒副作用。

6 總結(jié)與展望

目前前交叉韌帶損傷患者越來(lái)越多，而最有效的治療方法依然是前交叉韌帶重建術(shù)，但是術(shù)后腱骨界面的良好生長(zhǎng)依然是臨床需要解決的重要問(wèn)題。影響腱骨界面愈合的因素很多，對(duì)促進(jìn)前交叉韌帶重建術(shù)預(yù)后的各種研究始終都在進(jìn)行，并有很多研究都已取得了很大的進(jìn)步，但其在臨床應(yīng)用中的安全性和有效性均未得到臨床研究的大數(shù)據(jù)支持。隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，在基因及分子層面對(duì)各種影響因素的作用機(jī)制進(jìn)行逐步的探索，對(duì)于促進(jìn)前交叉韌帶重建術(shù)后腱骨愈合的研究一定會(huì)有巨大的突破。