糖尿病與阿爾茨海默病的雙向相互作用

趙燕 李妍 陳志花 趙巖巖 邸騰森 左鑫 陳海英

(河北醫科大學 1護理學院，河北 石家莊 050031；2第一醫院內分泌科)

糖尿病與阿爾茨海默病(AD)和神經變性有關。但這種關聯的潛在機制尚未完全闡明。最新的證據表明糖尿病會增加患AD和神經退行性疾病的風險，而糖尿病改變AD的機制及糖尿病相關周圍神經病變的機制仍不清楚〔1〕。 中年時期的胰島素抵抗與老年斑周圍的神經變性相關〔2〕，盡管回顧性研究表明老年斑的數量在患有糖尿病的AD患者和未患糖尿病的AD患者之間具有可比性〔3〕。 實際上，糖尿病通過各種機制改變大腦的結構和功能，并且其對癡呆的貢獻因患者而異。此外，研究已觀察到二者間的雙向相互作用，除了糖尿病對AD的影響，AD對糖尿病和全身代謝的影響可能會進一步導致這兩種看似無關的疾病相互加劇的趨勢。本文對兩種疾病的雙向相互作用進行綜述。

1 糖尿病和神經變性

1.1糖尿病和認知功能下降 糖尿病/葡萄糖耐量降低與輕度認知障礙(MCI)和MCI患者癡呆的進展有關〔4,5〕。較高的糖化血紅蛋白水平是認知功能障礙及行為和心理癥狀的危險因素〔6〕。在一項對家族性AD患者進行早老素突變的研究中，糖尿病患者在AD發病后表現出更高的認知功能下降〔7〕。在患有散發性AD的患者中，有實質性AD病理改變的糖尿病患者認知功能低于僅有AD病理改變的患者〔8〕。即使在沒有AD的個體中，糖尿病患者的認知功能也比對照組降低得更快〔9，10〕。Holmes等〔11〕對糖尿病患者因人工胰島素或葡萄糖輸注引起的低血糖和高血糖的評估中，當患者的葡萄糖水平發生改變時，其認知功能被延遲。Heneka等〔12〕研究表明，糖尿病的治療可降低癡呆風險，但其他研究并沒有報告類似的觀察結果。 另一項研究表明，強化血糖控制對認知功能沒有影響〔13〕。強化治療會增加低血糖的發生率〔14〕。 實際上，低血糖與老年糖尿病患者的認知障礙和癡呆有關〔15〕。因此，糖尿病治療被認為可預防高血糖和低血糖，改善認知功能并有助于預防癡呆。

1.2糖尿病和腦萎縮 糖尿病會降低腦容量，包括海馬、灰質和白質的體積〔16〕。灰質丟失發生在額葉和顳葉及前扣帶皮層中〔17〕，而在鄰近區域也觀察到白質丟失。即使在年輕人中，高血糖也與腦萎縮有關〔9〕。在動物模型中，神經變性已被證明是由葡萄糖代謝紊亂引起的，在與ob/ob小鼠雜交過表達突變體淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的小鼠中，與顯著的β淀粉樣蛋白(Aβ)水平有關〔18〕。此外，高脂飲食、葡萄糖轉運蛋白(GLUT)1缺乏、過度激活能量傳感器AMP激活的蛋白激酶(AMPK)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號傳導的破壞等可引起神經變性〔19,20〕。

1.3糖尿病和腦血管的變化 糖尿病會增加大腦、心臟、腎臟和其他器官的血管變化。患糖尿病的AD患者的大腦中血管變化的發生率高于無糖尿病的AD患者〔3〕。與非糖尿病病癥相比，糖尿病使腦梗死體積增加2倍以上〔21〕。糖尿病通過誘導胰島素抵抗和高血糖來增加腦中的動脈粥樣硬化。胰島素抵抗減少了一氧化氮的產生〔22〕，這改變了血管反射并增加了黏附分子的水平，這些分子能將單核細胞募集到血管壁。單核細胞深入血管壁并引起炎癥，導致動脈硬化。晚期糖基化終末產物或高葡萄糖水平，增加血管細胞黏附分子(VCAM)-1在內皮細胞中的表達和隨后的炎癥，并減少一氧化氮產生從而加劇動脈硬化。此外，約一半的糖尿病患者有高血壓〔23〕，這也加速了大腦中的血管損傷。

1.4糖尿病、腦葡萄糖代謝和胰島素信號 糖尿病/高血糖與大腦代謝減退有關。氟代脫氧葡萄糖(F-FDG)分布模式的變化取決于血漿葡萄糖水平，并且AD樣式分布可出現在患有高血糖的患者中〔24〕。 在AD神經影像學倡議隊列中，患糖尿病的MCI患者的全腦F-FDG攝取率低于無糖尿病的MCI患者〔25〕，表明糖尿病患者改變了癡呆前的腦葡萄糖代謝。胰島素信號傳導也發生在大腦中，腦胰島素抵抗已經在AD患者和糖尿病動物模型中被發現〔26,27〕。胰島素樣生長因子(IGF)1結合蛋白的表達，在患有外周糖尿病神經病變的患者中增加，并通過在小鼠中過表達IGF1結合蛋白，抑制IGF1導致運動軸突病變和感覺缺陷的發展〔28〕，表明胰島素/ IGF信號傳導失調也可能導致糖尿病引起的中樞神經系統神經變性。胰島素信號傳導和神經變性之間聯系的分子機制需要進一步研究。

2 糖尿病和AD病理學

2.1Aβ 糖尿病/高血糖改變野生型動物和AD動物模型〔18〕大腦中的Aβ積累。高血糖可能會通過增加Aβ的突觸釋放增加Aβ的產生〔29〕，或通過像β分泌酶(BACE)1〔30〕，糖原合成酶激酶(GSK)3b或胰島素降解酶(IDE)等分子調節APP加工和代謝〔31〕。然而，目前還沒有確切的證據表明糖尿病會增加人體內的Aβ沉積，但高血糖和Aβ可合作誘導神經變性〔32〕。

2.2Tau蛋白 胰島素抵抗與神經變性、老年斑周圍的Tau蛋白磷酸化及腦脊液(CSF)中較高水平的Tau蛋白〔33〕有關。反過來，CSF 中Tau蛋白水平也可預測神經變性和腦葡萄糖代謝的變化〔34〕。此外，在患有糖尿病的受試者的腦中，與AD有關部位的Tau蛋白磷酸化增加。在1型糖尿病和2型糖尿病動物模型中Tau磷酸化增加〔35，36〕，可能是通過解除對JNK、AMPK和蛋白磷酸酶(PP)2A〔34〕的控制實現的。然而，根據回顧性人類神經病理學研究，尸檢時大腦中神經原纖維纏結的數量在患糖尿病的AD患者與非糖尿病AD患者之間沒有差異〔37〕，糖尿病/高血糖癥不影響Tau轉基因小鼠的Tau發病機制〔38〕。基于這些發現，糖尿病可能在早期階段介導Aβ誘導的Tau蛋白磷酸化，但在后期階段不會加劇神經原纖維纏結。

3 AD和糖尿病/葡萄糖不耐受

據報道，患有AD的患者也會出現葡萄糖不耐受，而在臨床研究中還未確定其因果關系。使用動物模型的研究已經有效地顯示了AD對外周葡萄糖代謝的影響〔39〕。AD影響糖尿病表型有幾種可能機制。首先，由海馬和(或)額葉中的神經變性誘導的行為變化可能涉及表型。如上所述，糖尿病導致額葉，海馬和白質中的神經變性，并導致隨后的行為改變和記憶障礙。暴飲暴食是一種以反復發作大量食物為特征的飲食失調癥，有時也會在AD患者中觀察到，與暴飲暴食等飲食有關的問題在癡呆患者中很常見，包括AD〔40〕。因此，盡管需要進一步研究，但這些行為改變可能有助于全身代謝的改變。其次，下丘腦中的Aβ沉積和Tau蛋白磷酸化可能導致AD患者外周葡萄糖代謝中樞控制的損害。第三，血漿/外周Aβ水平也可能介導外周胰島素抵抗。在AD小鼠模型和AD患者中葡萄糖負荷后，血漿Aβ水平增加，盡管程度較小〔18〕。血漿Aβ水平也在AD小鼠中葡萄糖耐量降低和肝胰島素信號傳導中起作用〔41〕。此外，Aβ積聚也發生在胰腺和骨骼肌中，并且可能有助于對外周葡萄糖代謝的影響。第四，AD患者的衰弱很常見。 衰弱/肌肉減少癥導致骨骼肌中的胰島素抵抗〔42〕，從而介導AD與糖尿病之間的聯系。

4 確定糖尿病和AD之間雙向相互作用因素

一項大型隨機對照試驗顯示，為期2年包括運動和飲食的多學科干預，可改善或維持高危老年人的認知功能〔43〕。打破糖尿病和神經變性之間的惡性循環可能有助于預防癡呆癥。正如本文所討論的，各種分子、細胞、器官間、物理和臨床因素可能有助于糖尿病與AD之間的雙向相互作用。短期和長期的血管和代謝成分應該被考慮用于預防癡呆，盡管這些成分的貢獻因人而異。對于脈管系統，需要改善功能性血管損傷和預防不可逆的血管事件。對于代謝成分，需要適當的抗糖尿病治療以避免低血糖，也應該預防血管并發癥。

探索構成雙向相互作用的關鍵因素(因子X)可能會找到神經變性的潛在治療靶點。 因子X被認為是將Aβ與神經變性聯系起來的關鍵分子/途徑，它還控制著AD與糖尿病之間的惡性循環。因此，基于臨床證據的神經變性水平應該等于Aβ水平乘以因子X。此外，來自細胞和動物模型的證據對于確定因子X是必要的，確定因子X并不是一項簡單的任務，但值得進一步研究探索，因為它可為癡呆癥和糖尿病的有效藥物開發制定新的目標。