精神障礙與消化系統(tǒng)疾病的關(guān)系*

李長政

（火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心 消化內(nèi)科，北京100088）

消化系統(tǒng)由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)共同協(xié)調(diào)支配，胃腸道的健康與精神狀態(tài)密切相關(guān)。近年來越來越多的神經(jīng)胃腸病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，精神、心理因素在消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。焦慮、抑郁等精神狀態(tài)異常，嚴(yán)重影響消化系統(tǒng)疾病患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。適當(dāng)調(diào)整精神狀態(tài)可明顯提高消化系統(tǒng)疾病的療效。本文對精神障礙與常見消化系統(tǒng)疾病關(guān)系的現(xiàn)況、機(jī)制、治療進(jìn)展等進(jìn)行初步概括。

1 消化系統(tǒng)疾病與精神狀態(tài)異常共病的現(xiàn)況

與焦慮、抑郁等精神共病研究較多的消化系統(tǒng)疾病有功能性胃腸病（functional gastrointestinal disorder, FGID）、炎癥性腸病（inflammatory bowel disease,IBD）等。

1.1 FGID與焦慮、抑郁等共病的現(xiàn)況

1.1.1 慢性胃炎慢性萎縮性胃炎患者中，抑郁的發(fā)病率為10%～30%[1-2]。焦慮、抑郁障礙與慢性胃炎患者腹脹、腹痛、早飽等消化道癥狀相關(guān)，也與胃黏膜的炎癥損傷程度及幽門螺桿菌感染有關(guān)。一項有關(guān)慢性胃炎的研究結(jié)果表明，焦慮、抑郁是中青年人群患慢性萎縮性胃炎的獨立危險因素，其他危險因素還有年齡、幽門螺桿菌感染、胃癌家族史、酗酒等[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，不同年齡、性別、職業(yè)、文化程度、經(jīng)濟(jì)狀況的慢性胃炎患者，心理狀態(tài)存在統(tǒng)計學(xué)差異[1-2]。

1.1.2 腸易激綜合征> 50% 腸易激綜合征（irritable bowel syndrome, IBS）患者伴有抑郁、焦慮或睡眠問題[4]。我國一項針對大城市綜合醫(yī)院門診患者的研究發(fā)現(xiàn)，IBS 患者的焦慮、抑郁精神共病發(fā)病率為24.8%，功能性消化不良患者為23.6%，但I(xiàn)BS 患者精神共病的就診率較低[5]。

1.1.3 功能性消化不良國外研究發(fā)現(xiàn)，功能性消化不良患者常見精神狀態(tài)異常的發(fā)病率也高于健康對照人群[6]。

1.2 IBD與焦慮、抑郁等共病的現(xiàn)況

IBD 與精神狀態(tài)異常的關(guān)系更明確。與健康對照組比較，IBD 患者的抑郁、焦慮等精神共病發(fā)生率更高，且心理疾病與炎癥活動之間存在雙向關(guān)系[7]，IBD 可能影響心理健康，而焦慮和抑郁則與IBD 病程進(jìn)展有關(guān)。IBD 患者焦慮風(fēng)險是普通人群的1.6 倍，抑郁風(fēng)險是普通人群的2.0 倍[8]。IBD 患者最常見的精神共病是抑郁和焦慮。22% IBD 患者存在抑郁障礙，35%存在焦慮障礙。一項158 371 例次的大樣本IBD 系統(tǒng)評價分析結(jié)果表明，IBD 靜止期患者的抑郁、焦慮障礙發(fā)病率分別為19.9% 和28.2%，活動期患者分別為34.7%和66.4%[9]。韓國一項大樣本隊列研究發(fā)現(xiàn)，隨訪15 569 例IBD 患者和46 707 例對照組人群6年后，克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者在診斷1年后焦慮發(fā)病率分別為3.0%和4.2%，3年后分別為6.9%和9.9%，6年后分別為11.5%和16.7%；診斷1年后抑郁發(fā)病率分別為2.7%和2.6%，3年后分別為5.2%和6.6%，6年后分別為8.0%和10.8%[8]。

MANITOBA 的IBD 隊列研究，除抑郁和焦慮外，還研究了驚恐障礙、廣泛性焦慮障礙和強(qiáng)迫癥等精神障礙[10]。其研究結(jié)果表明，就終生發(fā)病率而言，IBD 患者的精神共病發(fā)生率高于普通人群，驚恐障礙、一般性焦慮障礙和強(qiáng)迫癥等發(fā)病率分別為8.0%、13.4%和2.8%[10]。

精神癥狀的感知壓力和嚴(yán)重程度加大了IBD 和復(fù)發(fā)的風(fēng)險。一項回顧性研究結(jié)果表明，精神共病可成為IBD 患者非計劃入院的預(yù)測因素[11]。在一項324 例IBD 患者的臨床研究中，102 例患者在首次入院90 d 后至少經(jīng)歷一次意外的再入院，抑郁和慢性疼痛是再住院的危險因素[12]。抑郁和焦慮影響到IBD 患者的住院率、醫(yī)療費用、生活質(zhì)量和病程，當(dāng)患者處于活動性疾病狀態(tài)時，生活質(zhì)量評分較低，抑郁和焦慮評分較高，抑郁癥狀與IBD 臨床復(fù)發(fā)有關(guān)，并對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。抑郁或焦慮也會影響到IBD 患者的治療效果。

IBD 發(fā)病率較高，患者心理負(fù)擔(dān)重，但大多數(shù)IBD 患者的心理健康障礙仍然診治不足，很多患者未被診斷，精神共病的病情被低估。精神共病未得到充分的認(rèn)識和治療，也增加患者的心理負(fù)擔(dān)。在一項242 例完成《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》結(jié)構(gòu)化臨床訪談的IBD 患者隊列研究中，分別有40%（97 例）和30%（74 例）患者符合抑郁癥和焦慮癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中1/3 抑郁者和2/3 焦慮者未被確診[13]。

2 精神狀態(tài)與消化系統(tǒng)疾病互相關(guān)聯(lián)的機(jī)制

腦-腸軸、免疫紊亂、氧化應(yīng)激、迷走神經(jīng)功能障礙等機(jī)制在消化系統(tǒng)疾病和精神狀態(tài)異常的病理生理過程中發(fā)揮重要作用。了解消化系統(tǒng)疾病與精神狀態(tài)異常之間的關(guān)系，對消化系統(tǒng)疾病患者的診治具有重要意義。

2.1 腦-腸軸

腦-腸軸是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌通路及胃腸道之間形成的雙向通路，與消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。GRACIE 等[7]的研究顯示，IBD 活動增加與基線焦慮評分相關(guān)，基線焦慮水平升高與糖皮質(zhì)激素或IBD 病情加重有關(guān)，證實IBD患者存在腦-腸軸的相互作用。該研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了腦-腸軸對IBD 病程的影響，提示降低IBD 患者的心理負(fù)擔(dān)可能成為IBD 的治療策略。

心理應(yīng)激對IBD 的影響可能由自主神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦垂體-腎上腺（hypothalamic pituitary adrenal,HPA）軸介導(dǎo)，通過神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫和體液聯(lián)系促進(jìn)大腦和腸道之間的雙向聯(lián)系。通過誘導(dǎo)胃腸道局部炎癥反應(yīng)，增加腸道通透性，促進(jìn)細(xì)菌移位，影響細(xì)胞因子，改變內(nèi)臟超敏反應(yīng)和運動性。HPA 軸的激活被認(rèn)為是介導(dǎo)心理障礙對腸道功能影響的關(guān)鍵。應(yīng)激直接作用于下丘腦，刺激促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin releasing factor, CRF）的分泌，隨后促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）從垂體前葉釋放。在實驗性結(jié)腸炎模型中，CRF 和ACTH 通過誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒和細(xì)胞因子分泌，增加腸道通透性[14]。此外，壓力通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)對自主神經(jīng)系統(tǒng)有雙重、相反的影響，并通過抑制迷走神經(jīng)介導(dǎo)的抗炎作用。在應(yīng)激反應(yīng)期間，交感神經(jīng)系統(tǒng)通過腎上腺髓質(zhì)分泌兒茶酚胺，通過激活肥大細(xì)胞，巨噬細(xì)胞通過核因子-κB（nuclear factor-κB,NF-κB）信號通路分泌細(xì)胞因子，在胃腸道表現(xiàn)出促炎作用[15]。應(yīng)激還會破壞黏膜屏障，使腸道微生物群遷移到次級淋巴器官，刺激先天免疫反應(yīng)，并與神經(jīng)系統(tǒng)相互作用。此外，腸道通透性增加導(dǎo)致腸神經(jīng)系統(tǒng)異常反應(yīng)，即內(nèi)臟過敏，疼痛刺激從腸道傳遞到大腦。IBD 患者內(nèi)臟高敏感性的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能是暴露于局部腸道細(xì)菌的脂多糖激活腦-腸軸，產(chǎn)生相應(yīng)的神經(jīng)和精神癥狀。

2.1.1 腦-腸信號抑郁和焦慮狀態(tài)可誘導(dǎo)CRF介導(dǎo)的HPA 軸過度激活，并增加腸道炎癥。動物實驗結(jié)果顯示，誘導(dǎo)小鼠抑郁會增加結(jié)腸炎的易感性和腸道通透性[16]。腦室內(nèi)注射利血平（一種耗竭藥物的大腦單胺類物質(zhì)）會導(dǎo)致實驗性結(jié)腸炎小鼠出現(xiàn)抑郁狀態(tài)，從而引起疾病復(fù)發(fā)[17]。

抗抑郁藥可減輕腸道炎癥反應(yīng)。動物研究也證明三環(huán)類抗抑郁藥物有直接抗炎作用[18]。與行為正常的非母系分離小鼠比較，在母系分離的具有抑郁樣行為的小鼠中，三環(huán)抗抑郁藥地昔帕明可降低結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度[18]。

2.1.2 腸-腦信號腸道炎癥可以影響動物行為和大腦活動。誘導(dǎo)腸道炎癥后，結(jié)腸炎小鼠出現(xiàn)新的抑郁和焦慮癥狀，這是因為HPA 軸和免疫系統(tǒng)被激活。色氨酸是神經(jīng)遞質(zhì)、5-羥色胺和激素褪黑素的前體，常采用腦疾病模型研究其分解代謝情況。有研究表明，色氨酸代謝改變與IBD 患者炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)[19]。腸道微生物群可以影響色氨酸代謝和5-羥色胺能系統(tǒng)，從而導(dǎo)致抑郁、焦慮等精神障礙。促炎細(xì)胞因子，尤其是干擾素-γ 誘導(dǎo)犬尿氨酸途徑中第一個降解色氨酸的酶吲哚胺2，3-二氧合酶生成犬尿氨酸、犬尿氨酸和喹啉酸等代謝產(chǎn)物。色氨酸的降解導(dǎo)致5-羥色胺降低，以及色氨酸分解代謝產(chǎn)生的神經(jīng)毒性物質(zhì)，可產(chǎn)生降壓和焦慮效應(yīng)[20]。

2.2 腸道微生物群

腸道微生物群是腦-腸軸的一個組成部分，可能通過內(nèi)分泌、神經(jīng)和代謝信號，調(diào)節(jié)大腦的行為和認(rèn)知功能。腸道微生物群改變是IBD 致病因素之一，患者往往表現(xiàn)為細(xì)菌多樣性下降，尤其是厚壁菌、擬桿菌和腸桿菌科細(xì)菌。應(yīng)激和行為改變可增加腸道通透性，使腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)移到外周淋巴器官，引起先天免疫反應(yīng)。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，通過口服細(xì)菌病原體空腸彎曲桿菌改變嚙齒類動物的腸道微生物群，可增加副交感神經(jīng)活性并誘導(dǎo)焦慮樣行為[21]。腸道微生物群可能起到促進(jìn)腸道炎癥的作用，并可能影響IBD 的發(fā)生、發(fā)展。不過目前仍不太確定，腸道微生物群改變是疾病發(fā)病的病因還是后果。腸道微生物不僅影響宿主的消化、代謝和免疫功能，而且影響宿主的睡眠和精神狀態(tài)。此外，情緒和生理應(yīng)激也會影響腸道微生物的組成。腸道微生物和炎癥可能與失眠、晝夜節(jié)律失調(diào)、情感障礙和代謝性疾病有關(guān)。因此，在治療精神障礙時，調(diào)節(jié)和維持患者正常的胃腸道微生態(tài)環(huán)境十分重要。

研究人員發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)與壓力和焦慮有關(guān)。心理或生理應(yīng)激引起HPA 軸變化，增加腸黏膜通透性、細(xì)菌移位、激活腸道免疫，損害腸道微生物平衡，并導(dǎo)致腸屏障功能障礙[22]。當(dāng)腸道通透性發(fā)生變化時，免疫細(xì)胞表面的Toll 樣受體會識別脂多糖，分泌促炎因子，進(jìn)而引起炎癥反應(yīng)[23]。在慢性應(yīng)激條件下，實驗小鼠表現(xiàn)出焦慮樣行為，并伴有腸道微生物數(shù)量和分布的變化[24]。在無菌小鼠的動物研究中確定了微生物群腦-腸軸，其中迷走神經(jīng)在腸道和大腦之間傳遞雙向神經(jīng)信號，并在小鼠結(jié)腸炎模型中發(fā)揮保護(hù)作用[16]。此外，在實驗條件下，腸道菌群介導(dǎo)各種神經(jīng)遞質(zhì)和代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，從而改變神經(jīng)功能[25]。

腸道微生物群可能主要通過3 條途徑與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相互影響。①免疫調(diào)節(jié)途徑：腸道微生物群與免疫細(xì)胞相互作用，影響細(xì)胞因子、細(xì)胞動力學(xué)反應(yīng)因子和前列腺素E2 等水平。②神經(jīng)內(nèi)分泌途徑：腸道內(nèi)有20 多種類型的腸內(nèi)分泌細(xì)胞，構(gòu)成人體最大的內(nèi)分泌器官，腸道微生物通過調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇、色氨酸、5-HT 等神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，影響HPA軸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。③迷走神經(jīng)途徑：腸道迷走神經(jīng)連接腸道與大腦，構(gòu)成腸道微生物-腸神經(jīng)系統(tǒng)-迷走神經(jīng)通路。中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以通過這3 條途徑調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成。例如，HPA 軸調(diào)節(jié)腸蠕動，控制上皮細(xì)胞功能，從而影響腸道微生物群的環(huán)境，包括通過改變腸道通透性，改變腸道微生物群的組成。抑郁癥通過改變迷走神經(jīng)反應(yīng)，激活免疫系統(tǒng)，促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，從而導(dǎo)致IBD 的發(fā)病。而腸道微生物可通過多種機(jī)制影響抑郁癥樣行為，包括調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、代謝產(chǎn)物和血清中生物活性物質(zhì)的水平。腸道微生物群產(chǎn)生多種神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子和代謝物，如5-HT、多巴胺、γ-氨基丁酸、短鏈脂肪酸、褪黑素等，不僅直接作用于神經(jīng)系統(tǒng)和迷走神經(jīng)，而且通過自分泌或旁分泌方式調(diào)節(jié)腸內(nèi)分泌細(xì)胞，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性。腸道微生物群失調(diào)時，引起炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)，進(jìn)一步影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致或加重抑郁等精神障礙。ZHENG 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，重度抑郁癥患者的腸道微生物群落特征為厚壁菌、放線桿菌和擬桿菌的相對豐度發(fā)生顯著變化；與來自健康對照個體“健康微生物群”的定植比較，GF 小鼠具有來自重度抑郁癥患者“抑郁癥微生物群”的糞便微生物群移植，導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)抑郁癥樣行為，表明腸道微生物群失調(diào)可能在抑郁癥樣行為的發(fā)展中起促進(jìn)作用。

3 消化系統(tǒng)疾病與精神狀態(tài)異常共病的治療

3.1 精神藥物在消化系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用

NARDONE 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，精神心理狀態(tài)改善與胃腸道癥狀緩解密切相關(guān)。消化系統(tǒng)疾病相關(guān)的精神共病除抑酸、保護(hù)胃黏膜、根除幽門螺桿菌等常規(guī)對癥治療外，配合使用抗抑郁藥物也可改善患者的胃腸道動力，緩解腹脹等消化不良癥狀，并能消除患者情緒負(fù)擔(dān)，提高臨床療效，促進(jìn)疾病康復(fù)。

目前許多研究表明，使用抗抑郁藥對消化系統(tǒng)疾病進(jìn)程有潛在益處[28-30]。有些抗抑郁藥具有抗結(jié)腸炎作用，比如多塞平作為一種三環(huán)類抗抑郁藥，具有很強(qiáng)的H1、H2、α1 腎上腺素能和毒蕈堿受體阻斷作用，是研究抗結(jié)腸炎活性的良好候選藥物。動物實驗結(jié)果顯示，大鼠結(jié)腸炎模型經(jīng)腹腔注射多塞平后，通過降低結(jié)腸宏觀和微觀參數(shù)、MPO 活性和細(xì)胞因子水平，可有效降低結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。多塞平具有抗結(jié)腸炎和抗炎作用，是治療IBD 患者抑郁共病的理想藥物[28]。抗抑郁藥如血清素再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）、三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants, TCAs）和血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑等，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)受體影響腸道活動，可用于治療IBD 患者的焦慮和抑郁癥狀[29]。抗抑郁藥通過減少促炎細(xì)胞因子IL-1 的產(chǎn)生，發(fā)揮其抗炎作用，影響IL-10、IL-4、TNF-α 和NF-κB 等在IBD 的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用因子的表達(dá)[30]。抗抑郁藥對IBD 發(fā)揮有益作用的另一個機(jī)制是增強(qiáng)迷走神經(jīng)抗炎功能，這在阿米替林治療后的結(jié)腸炎動物模型中被觀察到[16]。

FROLKIS 等[31]也發(fā)現(xiàn)抑郁和焦慮加大了IBD 的發(fā)病風(fēng)險，而使用抗抑郁藥SSRIs 和TCAs 可弱化這種聯(lián)系。一項IBD 抗抑郁藥治療的系統(tǒng)評價提示，抗抑郁藥對IBD 有一定改善作用[32]。一項403 665 例抑郁癥患者的研究表明，抑郁癥與IBD 有關(guān)，使用抗抑郁藥可減弱這種影響[31]。一項由81 例IBD 和77 例IBS 患者組成的回顧性隊列研究探討TCAs 在IBD、IBS 患者相關(guān)癥狀中的作用，IBD 組和IBS 組的癥狀均有中度改善，潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床療效明顯優(yōu)于克羅恩病患者（分別為83%和50%），表明TCAs 在伴有胃腸道癥狀的IBD 患者中有很好的應(yīng)用前景[33]。FROLKIS 等[31]報道了抗抑郁劑對IBD 的潛在益處，認(rèn)為先前存在抑郁癥的患者更有可能患IBD，抗抑郁治療對克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病具有保護(hù)作用。

3.2 益生菌用于精神狀態(tài)異常的研究

益生菌對消化系統(tǒng)疾病的治療作用是明確的。益生菌可維持腸道屏障的完整性，減輕腸道炎癥，是治療FGID 和IBD 的常用藥物。但益生菌也可能改善精神狀態(tài)。一項研究發(fā)現(xiàn)，補充益生菌可以下調(diào)抑郁癥高度激活的HPA 軸，促進(jìn)γ-氨基丁酸和血清素等具有抗抑郁特性的神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生，有助于抑郁癥的治療[34]。益生菌對消化系統(tǒng)疾病的治療作用還可能有改善精神狀態(tài)這一功能。

3.3 心理治療

除使用抗抑郁藥和常規(guī)藥物治療外，還建議對有功能性胃腸道癥狀的IBD 患者進(jìn)行心理干預(yù)，如認(rèn)知行為療法、催眠療法和正念療法[35]。一項32 個隨機(jī)對照試驗的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知行為治療、催眠治療、動態(tài)心理治療和多成分心理治療等針對IBS 患者的特定心理治療，具有輔助效果[36]。

4 結(jié)語

精神狀態(tài)異常顯著影響消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療和預(yù)后，因此消化科醫(yī)生和精神或心理科醫(yī)生之間的合作非常重要。適當(dāng)應(yīng)用心理疏導(dǎo)及精神藥物，可減輕患者心理負(fù)擔(dān)，有助于消化系統(tǒng)疾病的治療。

英國胃腸病協(xié)會在2019年發(fā)布的IBD 指南[37]中建議感興趣的患者進(jìn)行支持行為療法、催眠療法或正念冥想改善心理問題。但其他一些指南中，還沒有關(guān)于評估患者精神狀態(tài)和可能的治療干預(yù)的建議。但臨床醫(yī)師應(yīng)該意識到，比起一般人群，IBD 患者抑郁癥和焦慮癥發(fā)病率更高，必要時應(yīng)將患者轉(zhuǎn)診給精神科或心理科醫(yī)生。

消化系統(tǒng)疾病與精神狀態(tài)關(guān)系密切，需要共同治療。不過仍有很多尚未明確的環(huán)節(jié)，需要更多的實驗及病例研究、更長的隨訪期和更大的樣本量來進(jìn)一步探索。