2020年美國內分泌協會《臨床實踐指南：內分泌疾病患者的血脂管理》解讀

鄧臣前 ，陳樹春

脂蛋白受體表達、載脂蛋白產生、血漿脂蛋白修飾酶活性及用于三酰甘油（TG）合成的脂肪酸和葡萄糖等底物循環水平等參與脂蛋白代謝的途徑均受激素調節，而內分泌疾病可能導致脂質譜改變及動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）發生風險升高，但除2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）外，多數內分泌疾病管理指南并未提及或詳細描述血脂管理。

2020年，美國內分泌協會（The Endocrine Society，TES）發布的《臨床實踐指南：內分泌疾病患者的血脂管理》［1］主要針對內分泌疾病患者血脂異常的診斷和管理提供了指導建議，旨在預防內分泌疾病患者心血管事件及TG誘導的急性胰腺炎的發生，筆者對該指南主要內容進行了解讀，以期為臨床有效評估和治療內分泌疾病患者血脂異常提供參考。

專家點評：

甲狀腺功能減退癥、肥胖、糖尿病等內分泌疾病患者常存在血脂異常，但目前仍有相當一部分臨床醫生僅關注內分泌疾病的診斷、治療而忽視血脂異常的管理，因此內分泌疾病患者血脂管理現狀不容樂觀。由于血脂異常可導致動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）發生風險明顯升高，因此針對內分泌疾病患者血脂異常進行規范化管理具有重要臨床意義。

2020年美國內分泌協會發布的《臨床實踐指南：內分泌疾病患者的血脂管理》強調內分泌疾病患者血脂管理的要點是評估并降低心血管疾病發生風險，這對內分泌疾病合并血脂異常患者的規范化管理具有重要指導意義。本文對該臨床實踐指南中的建議進行了較詳細的分析、闡釋，并加入了我國相關臨床研究數據，對我國內分泌疾病患者的血脂管理具有重要借鑒意義！

（上海市第六人民醫院內分泌與代謝科 李連喜）

1 篩查和心血管疾病風險評估

建議1：對于成年內分泌失調患者，建議檢測多個血脂指標以評估TG和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平；對于初次篩查患者，可選擇非空腹血脂指標檢測，TG水平升高或疑似有遺傳性血脂異常者應重復檢測空腹血脂指標；可檢測空腹或非空腹脂蛋白（a）水平。

臨床常用的血脂指標包括血漿或血清總膽固醇（TC）、TG、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C及脂蛋白（a）水平。熱那提·肉孜等［2］研究表明，脂蛋白（a）可作為診斷冠狀動脈疾病及判斷冠狀動脈病變嚴重程度的生物標志物，且與LDL-C聯合使用時其診斷或判斷價值進一步升高。

近幾十年來，不斷有學者提倡檢測非空腹血脂指標以提高血脂指標對心血管疾病發生風險的預測價值［3］。有研究表明，非空腹TG水平為175 mg/dl（2.0 mmol/L）可作為識別心血管疾病發生風險的臨界值，但即使非空腹TG水平維持在89～176 mg/dl（1.0～2.0 mmol/L）的受檢者心血管疾病發生風險也會升高［4］。此外，幾乎所有關于降脂藥物的臨床試驗使用了空腹血脂指標。因此，有限的數據表明空腹和非空腹血脂指標對同一個體心血管疾病發生風險的預測價值相似，但由于尚無以非空腹TG水平作為關鍵生物標志物的隨機試驗，因此，臨床上多采用空腹血標本檢測血脂指標。

建議2：對于內分泌異常的成年患者，建議評估傳統危險因素（包括年齡、性別、種族、收縮壓、高血壓治療、TC、HDL-C、吸煙、糖尿病）以評估其心血管疾病發生風險，并計算10年ASCVD發生風險。

研究表明，血脂異常是導致ASCVD發生、發展的核心危險因素，血脂指標升高者ASCVD發生風險明顯升高，降低LDL-C 水平可有效減少ASCVD的發生及ASCVD患者主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的發生［5］。一項針對上海市徐匯區45～55歲居民進行的調查結果顯示，年齡≥50歲、TG≥1.5 mmol/L、空腹血糖（FBG）≥6.1 mmol/L、男性是ASCVD的危險因素，而服用調脂藥物史是ASCVD的保護因素（P＜0.05），同時TG、FBG異常是主要可控危險因素，年齡、性別是不可控危險因素［6］。

建議3：對于內分泌失調處于臨界或中等風險（10年ASCVD發生風險為5.0%～19.9%）的患者，尤其是伴有其他風險增強因素〔包括家族史、早發性冠狀動脈疾病、代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）、慢性腎臟病（chroinc kidney disease，CKD）、慢性炎癥性疾病（如風濕性關節炎）、早期絕經史或先兆子癇、高風險種族/民族（包括南亞血統）〕的患者，他汀類藥物治療或其他預防性干預措施的效果尚不確定，建議檢測冠狀動脈鈣化（coronary artery calcium，CAC）情況以指導醫患共同決策。

CAC檢測是評估亞臨床動脈粥樣硬化的首選方法，無CAC者ASCVD發生風險非常低，CAC低危者5～7年、CAC中低危者3～4年、CAC高危者或糖尿病患者3年內應重復檢測CAC。對于無糖尿病或ASCVD、低密度脂蛋白（LDL）＞70 mg/dl（1.8 mmol/L）、10年ASCVD發生風險＞7.5%或介于5.0%～7.5%并伴有1或多個風險增強因素者，應在飲食和運動干預基礎上與患者討論治療風險/獲益，并建議其開始使用他汀類藥物以達到更低的LDL-C水平［7］。

建議4：對于有ASCVD家族史或個人疾病史的成年患者，建議檢測脂蛋白（a）水平以評估ASCVD發生風險及是否接受治療以降低LDL-C水平；脂蛋白（a）水平≥50 mg/dl（125 nmol/L）會增加ASCVD發生風險，但目前尚不清楚降低脂蛋白（a）水平能否降低ASCVD發生風險；對于以往已檢測過脂蛋白（a）水平者，無須重復檢測（包括兒童或成年人早期）。

血脂異常的管理是防治ASCVD的重點，2018年美國國家心肺血液研究所（National Heart Lung Blood Institute，NHLBI）特別工作組基于現有的關于脂蛋白（a）水平與心血管疾病和瓣膜性疾病關系的證據，發布了《關于降低脂蛋白（a）水平介導的心血管疾病和主動脈（瓣）狹窄風險的科學建議》［8］。此外，脂蛋白（a）還是一種用于評估心血管疾病遺傳風險的因子［9］：家族性高膽固醇血癥與心血管疾病終生患病風險升高有關，而脂蛋白（a）水平升高可進一步增加家族性高膽固醇血癥患者心血管疾病終生患病風險［10］。因此，檢測脂蛋白（a）水平與檢測血脂指標具有同等參考價值，脂蛋白（a）水平對預測ASCVD發生風險具有重要意義。

2 高三酰甘油血癥

建議1：對于空腹TG水平＞500 mg/dl（5.6 mmol/L）的患者，建議在飲食和運動干預基礎上進行藥物治療以預防急性胰腺炎的發生，但空腹TG水平＞1 000 mg/dl（11.3 mmol/L）的患者通常對藥物治療無反應，因此控制糖尿病、改變飲食和減輕體質量至關重要：（1）對于有明顯臨床癥狀的高三酰甘油血癥患者，對治療藥物進行評估是很重要的，如有可能則應停止使用雌激素和膽汁酸螯合劑等導致TG水平升高的藥物；（2）作為生活方式改變的輔助藥物，他汀類、貝特類和omega-3脂肪酸等藥物可使患者TG水平有效降低 500～1 000 mg/dl（5.6～11.3 mmol/L），進而降低急性胰腺炎發生風險；（3）對于空腹TG水平嚴重升高〔＞1 000 mg/dl（11.3 mmol/L）〕的患者，他汀類、貝特類和omega-3脂肪酸等藥物可能并不能充分降低TG水平，因此，糖尿病患者可能需要通過極低脂肪飲食、減輕體質量、避免飲酒和控制血糖來預防急性胰腺炎的發生。

一項回顧性隊列研究結果顯示，TG水平每升高100 mg/dl（1.13 mmol/L）則急性胰腺炎發生風險升高4%［11］；血清 TG 水平 ＞1 000 mg/ dl（11.3 mmol/L）即可引發急性胰腺炎，但引發急性胰腺炎的確切血清TG水平閾值尚未確定。臨床上發現TG水平＞500 mg/dl（5.6 mmol/L）且無其他可能病因的患者時，應高度懷疑高三酰甘油血癥性急性胰腺炎（hypertriglyceridemic acute pancreatitis，HTG-AP）［12］。近年來，我國 HTG-AP發病率呈逐年升高趨勢，但目前關于HTG-AP的最佳治療方案尚未達成共識。此外，雖然目前對于無臨床癥狀的高三酰甘油血癥患者采用降脂治療以預防急性胰腺炎尚存在爭議，但當TG水平＞500 mg/dl（5.6 mmol/L）尤其是＞1 000 mg/dl（11.3 mmol/L）時，主要的治療策略仍是使用降脂藥物降低TG水平及急性胰腺炎發生風險［13］。因此，對于急性期HTG-AP患者，可以通過飲食控制、運動計劃、使用降脂藥物及血漿置換等方法降低TG水平，以預防急性胰腺炎復發。

建議2：對于TG誘導的急性胰腺炎患者，不建議將血漿置換作為降低TG水平的一線治療方案。

研究表明，血漿置換對TG誘導的急性胰腺炎有效［14］，而床邊血漿置換可快速、有效地降低輕中型HTG-AP患者及HTG-AP并糖尿病患者血清TG水平［15］。此外，血漿置換還可用于對常規降低TG水平療法無反應的患者，如TG水平異常升高〔＞10 000 mg/dl（112.9 mmol/L）〕或具有極高風險（如妊娠）者。然而，對于多數TG誘導的急性胰腺炎患者，尚無證據表明血漿置換效果優于停止口服脂肪攝入（若無額外的乳糜微粒進入循環則TG水平會迅速下降），同時，血漿置換只能暫時改善TG水平，不能解決根本原因［16］。一項單中心研究結果表明，血漿置換對TG誘導的急性胰腺炎患者預后并沒有改善作用［17］。

建議3：對于TG誘導的急性胰腺炎患者，如未合并糖尿病則不建議常規使用胰島素治療，但當糖尿病無法控制時，應使用胰島素治療以維持血糖正常。

目前，還沒有研究證據支持TG誘導的急性胰腺炎患者使用胰島素治療，且使用高劑量胰島素〔如用于糖尿病酮癥酸中毒的劑量（＞0.1 U/kg〕會導致急性低血糖發生風險升高；同時，輸注葡萄糖以預防低血糖可能會導致糖誘導的TG生成增多，進而產生相反的效果。

建議4：對于已使用他汀類藥物但TG水平仍略高于150 mg/dl（1.7 mmol/L）的患者、ASCVD或伴有2種其他心血管危險因素的糖尿病患者，建議加用二十碳五烯酸乙酯（4 g/d）以降低心血管疾病發生風險，如無法使用二十碳五烯酸乙酯則應考慮貝特類藥物。

ACCORD研究結果顯示，T2DM患者經他汀類藥物治療后心血管疾病發生風險并沒有明顯降低，但TG水平＞200 mg /dl（2.3 mmol/L）和高密度脂蛋白（HDL）水平＜40 mg/dl（1.0 mmol/L）者心血管疾病發生風險有所降低。一項雙盲隨機對照試驗結果顯示，二十碳五烯酸乙酯（4 g/d）可使采用他汀類藥物治療的高風險〔LDL-C＞100 mg/dl（2.6 mmol/L）、 空 腹 TG水 平≥500 mg/dl（5.6 mmol/L）〕患者心血管疾病相對發生風險降低 25%［18］。

建議5：對于TG水平升高〔150～499 mg/dl（1.7～5.6 mmol/L）〕的患者，建議在使用膽汁酸螯合劑治療前后檢測TG水平。

膽汁酸螯合劑因能降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平而偶爾用于糖尿病患者［19］，但目前很少用于治療高膽固醇血癥，且膽汁酸螯合劑可導致血漿TG水平增加，基線TG水平較高〔＞500 mg/dl（5.6 mmol/L）〕者使用膽汁酸螯合劑治療后TG可達到非常高的水平。因此，高三酰甘油血癥是膽汁酸螯合劑的相對禁忌證，TG水平＞500 mg/dl（5.6 mmol/L）者應禁用膽汁酸螯合劑。

3 T2DM

建議1：對于伴有其他心血管危險因素的T2DM患者，除應改變生活方式外，還應采用他汀類藥物治療以降低心血管疾病發生風險；對于ASCVD患者或伴有ASCVD危險因素或風險增強因素的患者，應選擇高強度他汀類藥物，但他汀類藥物不適用于妊娠期或備孕女性；對于＞75歲的患者，開始或繼續他汀類藥物治療取決于ASCVD發生風險、預后及潛在的藥物相互作用等。

研究表明，與非糖尿病患者相比，T2DM患者ASCVD發生風險升高2～4倍，且轉變為心血管疾病高風險的年齡更小，而強化他汀類藥物治療可使T2DM患者心肌梗死發風險降低16%。

建議2：對于伴有其他心血管危險因素的T2DM患者，建議將LDL-C水平＜70 mg/dl（1.8 mmol/L）作為控制目標以降低心血管疾病發生風險；LDL-C水平＞70 mg/dl（1.8 mmol/L）者應加用他汀類藥物；患有心血管疾病或伴有多種心血管危險因素者LDL-C水平控制目標為＜55 mg/dl（1.4 mmol/L）；對于經他汀類藥物治療后LDL-C水平未能達到控制目標者，可能需要使用依折麥布、前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制劑等以降低LDL水平。

研究表明，他汀類藥物聯合依折麥布可使急性冠脈綜合征并T2DM患者LDL-C水平及心血管疾病發生風險逐步降低，而他汀類藥物聯合PCSK9抑制劑降低LDL-C水平的效果優于單用他汀類藥物或他汀類藥物聯合依折麥布［20］。由于他汀類藥物聯合依折麥布或PCSK9抑制劑、他汀類藥物聯合依折麥布均可使LDL-C降到極低水平，因此對于伴有其他心血管危險因素的T2DM患者，在單藥降脂療效不佳時可考慮聯合降脂或加用PCSK9抑制劑以使血脂指標維持在一個穩定的水平。

建議3：對于經他汀類藥物治療后TG水平仍＞150 mg/dl（1.7 mmol/L）的T2DM患者，建議加用二十碳五烯酸乙酯（4 g/d）以降低TG水平及心血管疾病發生風險，無法使用二十碳五烯酸乙酯者可以考慮使用非諾貝特等貝特類藥物。

建議4：對于合并1～4期CKD或腎移植術后T2DM患者，無論其心血管疾病發生風險如何，均建議采用他汀類藥物治療以降低心血管疾病發生風險，但在選擇他汀類藥物時應考慮他汀類藥物的腎臟清除率：匹伐他汀、普伐他汀和羅伐他汀部分通過腎臟清除，而阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀則通過肝臟清除；CKD患者應用阿托伐他汀和氟伐他汀以外的他汀類藥物治療時均需調整劑量。

SHARP研究表明，他汀類藥物辛伐他汀聯合依折麥布可有效降低中重度CKD患者MACE發生風險，且MACE發生風險的降低與LDL-C水平降低相關，尤其是在基線LDL-C水平較高的患者中。AURORA試驗表明，他汀類藥物雖可降低行血液透析的終末期腎病（endstage renal disease，ESRD）患者TC水平，但并不能降低心血管疾病發生風險；ALERT試驗表明，他汀類藥物可有效降低腎移植術后患者心源性死亡和非致死性心肌梗死發生風險，但主要心血管疾病發生風險并未明顯降低。因此，對于需行血液透析的CKD患者，需根據臨床醫生的經驗來判斷是否繼續使用他汀類藥物。

建議5：對于并發糖尿病視網膜病變的T2DM患者，無論TG水平如何，均應在他汀類藥物治療基礎上加用貝特類藥物以延緩視網膜病變進展，首選非諾貝特。

雖然關于非諾貝特治療T2DM患者的安慰劑對照現場研究并未發現主要研究終點心血管疾病發生率存在統計學差異，但與使用安慰劑者相比，采用非諾貝特治療的患者中需行激光治療的視網膜病變明顯減少［21］。另有研究表明，貝特類藥物治療（主要是苯扎貝特和非諾貝特，還涉及環丙貝特、吉非貝特和氯貝特）與糖尿病視網膜病變進展延緩獨立相關［22］。

4 1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）

建議1：無論心血管疾病發生風險如何，出現以下情況的T1DM患者均應啟動他汀類藥物治療以降低心血管疾病發生風險，且LDL-C水平應成為降脂治療的主要靶標〔即LDL-C水平＞70 mg/dl（1.8 mmol/L）時應考慮啟動他汀類藥物治療〕，但不應將他汀類藥物用于妊娠期或備孕女性：（1）年齡≥40歲或T1DM病程＞20年，或已出現微血管并發癥；（2）合并1～4期CKD；（3）伴有肥胖或高三酰甘油血癥和HDL-C水平偏低；（4）合并糖尿病視網膜病變。

建議2：對于合并1～4期CKD的成年T1DM患者，無論心血管疾病發生風險如何，均應采用他汀類藥物治療以降低心血管疾病發生風險。

建議3：對于伴有肥胖或TG水平升高但HDL-C水平降低的成年T1DM患者，建議采用他汀類藥物治療以降低心血管疾病發生風險。

建議4：對于成年T1DM和糖尿病視網膜病變患者，建議采用他汀類藥物治療以降低心血管疾病發生風險。

RAWSHANI等［23］研究表明，T1DM發病年齡對心血管疾病發生風險有明顯影響，T1DM發病年齡＜10歲者心血管疾病發生風險最大。鑒于他汀類藥物對T1DM、T2DM患者及非糖尿病患者的降脂效果相同，因此，對于T1DM患者，應啟用他汀類藥物治療以降低ASCVD發生風險。

尚無研究證據表明他汀類藥物或其他降脂藥物能改善腎臟結局，因此，降脂治療是為了降低心血管疾病發生風險，而不是 降低CKD發生風險。

一項包含4 438例T1DM患者和14 896例T2DM患者的Meta分析結果顯示，與無糖尿病視網膜病變者相比，任何程度的糖尿病視網膜病變均會導致全因死亡率和心血管病疾病發生風險升高［24］。因此，對于T1DM患者、合并1～4期CKD的T1DM患者、伴有肥胖或TG水平升高但HDL-C水平降低的T1DM患者及并發糖尿病視網膜病變的T1DM患者，均建議啟用他汀類藥物治療以降低心血管疾病發生風險。

5 肥胖

建議1：對于肥胖患者，建議評估MetS的多項組分和體脂分布以確定心血管疾病發生風險。

MetS的診斷需滿足以下3個條件：（1）TG水平≥150 mg/dl（1.7 mmol/L）或正在使用降低TG水平 的 藥 物；（2） 女 性 HDL-C水 平 ＜50 mg/dl（1.3 mmol/L），男性HDL-C水平＜40 mg/dl（1.0 mmol/L）；（3）收縮壓≥130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓≥85 mm Hg，或正在使用降壓藥物。

建議2：對于肥胖患者，建議將生活方式干預作為降低TG水平及急性胰腺炎和心血管疾病發生風險的一線治療方案。

與降低LDL-C水平和增加HDL-C水平的干預措施相比，降低TG水平的生活方式干預效果是相當的，但生活方式干預引起的肥胖患者血脂指標變化并未被證實能降低心血管疾病發生風險。

建議3：對于肥胖患者，建議評估10年ASCVD發生風險以指導降脂治療方案的制定，而10年ASCVD發生風險的計算可使用合并隊列方程來完成。

由于LDL-C水平升高可預測心血管疾病發生風險，因此多數血脂管理指南將LDL-C水平作為主要靶標并推薦他汀類藥物作為首選藥物［25］。建議評估肥胖者10年ASCVD發生風險，以決定是否啟動他汀類藥物治療作為飲食和運動干預的輔助治療。

建議4：對于正在接受減肥藥物治療的肥胖患者，建議在完成治療后重新評估血脂指標以判斷其急性胰腺炎和心血管疾病發生風險，但由于目前尚無關于減肥后血脂指標測量時間的數據，因此建議患者在減重5%或體質量穩定后定期評估血脂指標。

建議5：對于接受減重手術的肥胖（體質指數＞40 kg/m2或＞35 kg/m2并出現并發癥）患者，建議術后重新評估血脂指標以判斷其心血管疾病發生風險；吸收不良性減重手術（如Rouxen-Y胃分流術）和限制性減重手術（如束帶、袖胃切除術）均可降低TG水平，但在降低LDL-C水平方面，吸收不良性減重手術較限制性減重手術更有效；減重手術后1～3個月且體質量穩定時應重新評估血脂指標，之后應定期進行評估。

6 甲狀腺疾病

建議1：對于高脂血癥患者，建議在使用降脂藥物前排除甲狀腺功能減退癥。甲狀腺功能減退癥可導致TC和TG水平同時升高，但會隨著治療而改善。

建議2：對于甲狀腺功能亢進癥患者，建議在甲狀腺功能正常后重新評估血脂指標。

建議3：對于有明顯臨床癥狀的甲狀腺功能減退癥患者，不建議治療高脂血癥，且應在甲狀腺功能恢復正常后評估血脂指標以提高評估準確性。

建議4：對于亞臨床甲狀腺功能減退癥（促甲狀腺激素水平＜10 mU/L）合并高脂血癥患者，建議將甲狀腺素治療作為降低LDL水平的方法。

甲狀腺功能障礙對脂蛋白代謝有重要影響。研究表明，甲狀腺功能減退癥患者HDL-C水平升高、LDL氧化增加但膽固醇流出減少［26］，并常伴有脂蛋白（a）和載脂蛋白B（ApoB）水平升高，可能會導致動脈粥樣硬化發生風險升高［27］。甲狀腺功能亢進癥不僅會導致TC和LDL-C水平降低，還會導致HDL-C、脂蛋白（a）、載脂蛋白A1（ApoA-1）及ApoB水平降低［28］，但控制甲狀腺功能亢進癥可能會導致患者體質指數超過發病前水平。因此，對于甲狀腺疾病患者，謹慎的做法是：不僅要重新評估血脂指標，還要評估其他可能導致心血管疾病發生風險升高的因素［29-30］。

7 過量糖皮質激素

建議1：對于成年庫欣綜合征患者，建議在診斷時檢測其血脂指標，并在診斷后根據治療醫生的判斷定期監測血脂指標以指導降脂治療。

建議2：對于成年持續性內源性庫欣綜合征患者，除應改變生活方式外，還應使用他汀類藥物以降低心血管疾病發生風險。

LDL-C水平是庫欣綜合征患者降脂治療的主要靶標，LDL-C水平＞70 mg/dl（1.8 mmol/L）時應考慮啟動降脂治療，但降脂治療可能并不適用于預期壽命不長者（如惡性腫瘤患者）。此外，接受米托坦治療的庫欣綜合征患者通常會出現繼發性血脂異常，在診斷時需注意排除。

建議3：對于治愈性成年庫欣綜合征患者，建議采用與普通人群相同的心血管疾病風險評估和治療方法。

建議4：由于接受超過替代水平的糖皮質激素治療的患者心血管疾病發生風險升高，因此建議評估和治療血脂異常及其他心血管危險因素，且劑量、治療持續時間和潛在疾病/適應證不同，糖皮質激素治療對血脂指標和心血管疾病發生風險的影響也有所不同。

研究表明，經治療后緩解的庫欣綜合征患者血脂異常和其他心血管危險因素（如肥胖、高血壓和糖尿病）均有所改善［31］，但仍有部分患者治愈后還存在上述危險因素。因此，對于治療后生化指標緩解的庫欣綜合征患者，可能需要監測和治療血脂異常。此外，由于目前還沒有針對持續性庫欣綜合征或治愈性庫欣綜合征患者他汀類藥物或其他降脂療法治療后心血管疾病發生情況的隨機對照試驗結果，因此，對于一般心血管危險因素的干預，謹慎的做法是：進行個體化風險評估和醫患共同決策以為患者制定最合適的治療方案。

8 生長激素分泌紊亂

建議1：對于生長激素缺乏（growth hormone deficiency，GHD）患者，建議在診斷同時評估血脂指標。

建議2：對于伴有垂體功能低下的GHD患者，建議評估和治療血脂指標以外的其他心血管危險因素，并將LDL-C水平作用主要靶標，即LDL-C水平＞70 mg/dl（1.8 mmol/L）時啟動降脂治療。

建議3：對于GHD患者，不建議使用生長激素替代治療以進一步降低LDL-C水平。

建議4：對于肢端肥大癥患者，針對生長激素過多治療前后應檢測血脂指標。

研究表明，GHD可導致患者身體成分改變、瘦體重減少、內臟脂肪增加，與胰島素抵抗和血脂異常發生風險升高有關［32］，并對脂代謝有負面影響；生長激素替代治療可通過增加LDL、載脂蛋白B100（ApoB-100）［33］及VLDL清除率而降低成年GHD患者血漿LDL-C水平。

有證據表明，與年齡和性別匹配的對照者相比，垂體功能低下者過早死亡風險升高；成年GHD患者心血管疾病發生風險和死亡風險升高；缺乏生長激素及其他垂體激素的垂體功能低下患者預期壽命縮短，心血管疾病死亡風險與健康個體相比升高2倍［34］。此外，采用常規激素替代療法治療的垂體功能低下患者心肌梗死和心血管疾病致死率明顯升高。

雖然GHD被認為是導致垂體功能低下患者心血管疾病致死率過高的原因之一，但其確切作用機制尚不清楚，也沒有隨機對照試驗證實GHD和垂體功能低下患者ASCVD的發生減少，而ASCVD的獲益主要基于LDL-C絕對減少量和患者基線發病風險，采用他汀類藥物聯合依折麥布或PCSK9抑制劑降低LDL-C水平對ASCVD高風險患者有益。

此外，與他汀類藥物治療相比，生長激素替代治療所致LDL-C水平降低幅度較小，且沒有足夠的證據表明生長激素替代治療對ASCVD有益。因此，不建議僅是為了降低GHD患者LDL-C水平或ASCVD發生風險而改用生長激素替代治療，且ASCVD發生風險的評估和治療應基于其危險因素。

9 多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）

建議1：對于PCOS患者，建議在診斷時進行空腹血脂指標篩查以評估其心血管疾病發生風險；PCOS與心血管危險因素有關，在使用激素替代治療之前和期間應進行血脂指標篩查；在PCOS患者中，高三酰甘油血癥是最常見的血脂異常類型。

建議2：對于PCOS患者，建議啟動降脂治療來治療高雄激素血癥或不孕癥。

PCOS患者通常伴有ASCVD的危險因素（如腹部肥胖）及潛在的胰島素抵抗、MetS組分異常，且胰島素抵抗可獨立于肥胖而存在，并通常在伴有高雄激素血癥和慢性無排卵女性中較嚴重。早期研究表明，PCOS患者心血管疾病發生風險可能會升高，但這一點在隨后的小型研究中并未得到證實［35］。

目前，還沒有評估PCOS患者心血管疾病發生風險的長期隨訪研究，因此導致PCOS患者心血管疾病發病率和死亡率升高的原因仍不確定。基于現有研究證據，建議所有PCOS患者在診斷時進行血脂指標篩查及其他心血管危險因素篩查以確定ASCVD風險分層，包括家族史、過早或早期心血管疾病、吸煙、糖耐量受損/T2DM、高血壓或阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等［36］。

研究表明，他汀類藥物對降低PCOS患者TC、LDL-C尤其是TG水平有效，對HDL-C水平也有一定影響［37］，但目前尚無關于他汀類藥物對PCOS患者心血管預后影響的長期研究。雖有少量證據表明他汀類藥物可改善PCOS患者睪酮水平、阿托伐他汀治療可降低PCOS患者高雄激素血癥生化指標［38］，但尚不足以推薦使用他汀類藥物來降低雄激素水平。此外，關于他汀類藥物對PCOS患者胰島素敏感性和葡萄糖耐量影響的數據是相互矛盾的，部分研究表明PCOS患者經他汀類藥物治療后胰島素抵抗出現惡化［39］。鑒于PCOS還是糖尿病的危險因素之一，因此，在獲得明確的證據之前，并不建議使用他汀類藥物來降低PCOS患者雄激素水平。

10 更年期和激素替代治療

建議1：對于絕經后女性，建議使用他汀類藥物治療血脂異常，而非激素替代治療。

建議2：對于接受激素替代治療并伴有其他心血管危險因素的絕經后女性，建議采用他汀類藥物治療以降低心血管疾病發生風險；更年期可能與LDL-C水平升高和HDL-C水平降低有關，危險因素既可以是傳統危險因素，也可以是風險增強因素。

建議3：對于較早（＜40～45歲）絕經女性，建議對其血脂指標和其他心血管危險因素進行評估和治療；更年期過早會增加心血管疾病發生風險；對于絕經后女性，應評估ASCVD發生風險并進行隨訪。

雌激素可通過多種機制參與肝臟TG、膽固醇和脂肪酸代謝，并可增加極低密度脂蛋白合成、上調LDL受體的表達、改善肝臟胰島素敏感性［40］。雖有研究表明現在或以前使用過雌激素或聯合使用雌激素/黃體酮的患者急性胰腺炎發生風險并未明顯升高［41］，但近年來關于雌激素誘導的高三酰甘油血癥和急性胰腺炎病例報道較多［42-43］，其作用機制可能為：雌激素導致高三酰甘油血癥易感患者TG水平升高，進而引發急性胰腺炎。

有研究表明，激素替代治療可導致心血管疾病（包括冠心病、非致死性心肌梗死、靜脈血栓栓塞）及卒中發生風險升高，尤其是在老年（絕經10年以上）女性患者中［44］。一項Meta分析結果顯示，激素替代治療能有效降低年輕女性心血管疾病發生風險，但在老年女性中則無這一作用［45］。由上述研究結果可知，激素替代治療是心血管疾病的危險因素之一，因此，激素替代治療雖可緩解更年期癥狀，但不建議用以治療血脂異常。

研究表明，無論是否采用激素替代治療，他汀類藥物對降低絕經后女性心血管疾病發生風險均有益；基于HERS試驗的事后分析發現，使用他汀類藥物與較低的心血管事件發生率相關；他汀類藥物可減輕采用激素替代治療的絕經期女性血栓栓塞風險［46］。需要指出的是，很大一部分剛絕經的女性有較高的心血管疾病發生風險，需認真考慮他汀類藥物治療。此外，在開始雌激素治療之前或同時開始他汀類藥物治療似乎可抑制甚至消除雌激素治療后心血管疾病發生風險的升高趨勢，并增強激素替代治療相關心血管疾病獲益［47］。因此，在使用激素替代治療的女性中，建議使用他汀類藥物進行降脂治療以降低心血管疾病發生風險。

11 性腺功能減退癥和睪酮的替代與濫用

建議1：對于睪酮水平降低的患者，建議根據臨床癥狀進行對癥治療，而不是作為改善血脂異常或降低心血管疾病發生風險的方法。

建議2：對于HDL水平較低〔＜30 mg/dl（0.8 mmol/L）〕尤其是無高三酰甘油血癥的患者，建議對濫用合成代謝類固醇情況進行篩查。

有研究表明，男性性腺功能減退癥患者血脂異常可能表現為LDL-C和TG水平升高、HDL-C水平降低；睪酮替代治療對低睪酮水平男性循環脂質有輕微影響；男性性腺功能減退癥患者心血管疾病發生風險升高，而睪酮替代治療可改善其胰島素敏感性［48］。另有研究表明，睪酮替代治療對血脂指標的影響很小（降低LDL-C和TG水平，或降低HDL-C水平）或沒有影響，且不同睪酮替代治療形式對循環脂質無影響［49］。一項長期研究發現，睪酮替代治療對老年男性有益，但對性功能和情緒的調節作用有限［50］。因此，對于性腺功能減退癥患者，臨床醫生應更積極地控制其他心血管危險因素，并考慮LDL-C水平降低目標。

生理劑量雄激素會在一定程度上降低HDL-C水平，但大量使用雄激素（通常用于運動增強）則可使HDL降低50%〔平均為23 mg/dl（0.6 mmol/L）〕、LDL升高50%〔平均為188 mg/dl（4.9 mmol/L）〕，且這些作用會在停用雄激素幾個月后才會被逆轉。雄激素及合成代謝類固醇的其他作用主要為升高載脂蛋白水平、降低脂蛋白（a）水平。此外，雄激素特別是睪酮還是肝脂肪酶的激活物，而肝脂肪酶可水解HDL中的磷脂并幫助肝臟清除小VLDL、將LDL轉化為小而密低密度脂蛋白（sdLDL），因此，雄激素、睪酮或合成代謝類固醇雖能有效降低HDL-C水平，但有時也會升高TG水平。

12 性別確認激素療法

建議1：對于已接受或正在接受性激素治療的跨性別者的心血管疾病發生風險評估，建議參考非跨性別成年人相關指南。

目前，關于變性人血脂指標變化的研究很有限，變性人心血管疾病發生風險相關數據缺乏。部分針對變性男性的研究結果顯示，采用睪酮治療可使其HDL水平降低、TG水平升高［51］。一項Meta分析結果顯示，接受激素替代治療的變性人TG水平和LDL-C水平明顯升高，HDL-C水平明顯降低，而TC水平則無明顯變化，但由于發生心血管疾病者例數較少，因此其心血管疾病發生風險無法評估［52］。

與一般人群相比，采用性別確認激素療法的個體死亡率似乎有所升高，但死亡率的升高部分是由于自殺、獲得性免疫缺陷綜合征和藥物濫用導致的，且因心血管疾病死亡率僅在當前使用炔雌醇者中升高，以往使用過炔雌醇者因心血管疾病死亡率并未升高。因此，在缺乏進一步研究數據及生物標志物未知的情況下，建議參照現有指南評估變性人ASCVD發生風險。

13 小結

綜上所述，2020年TES《臨床實踐指南：內分泌疾病患者的血脂管理》首次針對內分泌疾病患者血脂異常進行了詳細闡述，分析了內分泌疾病患者血脂異常和心血管疾病發生風險，評估了潛在內分泌疾病治療方案能否改善血脂異常和/或降低ASCVD發生風險，總結了內分泌疾病患者將降脂藥物治療作為飲食和運動干預的輔助治療的研究證據，對我國內分泌疾病合并血脂異常患者的管理具有重要指導意義，但由于該指南參考的研究證據主要來源于西方人群、與我國內分泌疾病患者臨床特點和臨床診療習慣還有諸多差異，因此國內醫生應在此基礎上進一步參考國內相關專家共識和/或治療規范，以制定最適合此類患者的個體化診療方案。

作者貢獻：鄧臣前負責文章的構思與設計、論文撰寫及修訂；陳樹春負責文章的可行性分析、質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。