維生素D對COPD患者急性炎癥指標的影響

蔡星璇 王耀勇 賈俊青 (山西醫科大學附屬汾陽醫院呼吸與危重癥醫學科，山西 汾陽 032200)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以多種炎癥細胞和化學趨化因子共同參與所導致的復雜慢性氣道炎癥〔1，2〕。炎癥細胞導致內源性的氧自由基引起肺泡上皮和支氣管上皮的持續破壞，導致氣道重塑，彈力纖維斷裂，發生肺氣腫，進一步導致COPD〔3〕，因此，炎癥是COPD發生及發展的關鍵因素。維生素D通過固有免疫和適應性免疫影響炎癥細胞和化學趨化因子的變化，其相關的調節通路包括維生素D受體(VDR)信號通路、細胞間信號通路、Toll樣受體(TLRs)信號通路。目前，全球大多數人口均缺乏維生素D，并隨著年齡的增加其不足或缺乏的程度愈發明顯〔4～6〕，多數老年人群因為行動不便導致缺乏陽光照射，并常存在多臟器的慢性病變致使維生素D的代謝和飲食吸收障礙，導致維生素D吸收不良、活化障礙或產生不足。臨床研究證實，應用維生素D早期干預治療，不僅可使老年人患COPD的風險降低，還能預防老年COPD患者病情的急性加重〔7，8〕。但維生素D對于炎癥細胞和化學趨化因子的影響，直接或間接影響急性炎癥指標發生改變的機制一直不夠清晰和系統化，本文對維生素D對于COPD患者炎癥指標影響的可能機制進行綜述。

1 維生素D的來源及代謝機制

維生素D的來源一部分與季節、日照時間、皮膚膚色、緯度、紫外線的強度及大氣的環境相關；另一部分與飲食和機體的代謝相關。維生素D是一種脂溶性維生素，存在于人體皮膚中，皮膚中含有的7-脫氫膽固醇在波長290～315 nm的紫外線照射下轉變為維生素D3的前體，然后在體溫的作用下轉變為維生素D3(膽固化醇)。外源性的攝入來源包括動物性食物和植物性食物，通過外源性食物攝入的維生素D進入腸道被吸收入血，先在肝臟中經25-羥化酶轉變為25羥維生素D〔25(OH)D〕，后轉運至腎臟經1-羥化酶轉變為1，25二羥維生素D〔1，25(OH)2D〕〔4〕。此外，多數老年人由于長期缺乏陽光照射，并可能存在義齒或缺齒致偏食或胃腸道消化不良或多系統的疾病影響，導致維生素D的內外源性途徑合成減少，因此，老年人成為維生素D缺乏的主要人群之一，且此因素可能是老年人群成為COPD的高發人群的病因之一。

2 維生素D對COPD炎癥細胞和化學因子的作用途徑

2.1VDR信號通路 VDR介導1，25(OH)2D發揮生物學效應，1，25(OH)2D與VDR的復合物形成異二聚體(RXR)，RXR結合維生素D反應元素(VDRE)導致維生素D依賴基因的轉錄與激活〔9，10〕。活化后的維生素D對炎癥細胞和化學趨化因子作用顯著，如減少血液中炎癥因子白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、中性粒細胞及IL-8的水平；作用于氣道平滑肌細胞從而減少氣道平滑肌細胞和炎癥因子的TNF-α的增殖〔4，10～14〕。而COPD的炎癥發生機制與激活的巨噬細胞、中性粒細胞及CD8+T淋巴細胞引起IL-6、IL-8、人白三烯(LT)B4、TNF-α等化學驅化因子相關〔3〕。通過VDR信號通路對以上炎癥因子的關系，維生素D通過VDR信號通路對主要引起COPD發病的炎癥因子和化學趨化因子的靶點治療在機制上是成立的。

2.2細胞間信號通路 活化后的維生素D通過細胞間信號通路對炎癥因子的作用亦是顯著的。在小鼠的腸上皮細胞中，活化后的維生素D參與其酪氨酸磷酸化途徑的激活，分別影響此途徑的絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調節蛋白激酶(MAPK/ERK1/2)，MAPK/P38蛋白〔15，16〕，而MAPK/ERK1/2和MAPK/P38廣泛參與機體的炎癥反應。此外，活化后的維生素D作用于酪氨酸蛋白激酶-信號傳導及轉錄激活因子(JAK-STAT)通路，影響Th1/Th2的平衡〔17，18〕，而COPD的發生與加重和Th1/Th2的失衡相關〔3〕。Bei等〔19〕發現吸煙或長期缺氧的COPD患者其RhoA/Rho通路活性增加，此通路則與肺泡內皮功能障礙相關，而內皮功能的障礙被認為是COPD患者發生肺動脈高壓的初始事件，維生素D可下調RhoA/Rho的活性從而改善內皮功能〔20〕。

2.3TLRs信號通路 TLRs是機體抵抗感染的第一道屏障，其不但識別外源性病原體，還識別內源性病原體及其降解產物。樹突細胞(DC)借助TLRs識別多種真菌、細菌、分枝桿菌的細胞壁成分，起到殺菌作用。維生素D可促進DC的表達和成熟并增加IL-10因子的產生〔10，18，21〕；抑制TLRs亞型，進而抑制核因子(NF)-κB信號通路及增強抗菌肽的表達〔4〕。而TLRs亞型在COPD的發生及發展過程中是其成倍發病的風險因素〔22〕。

2.4其他機制 活化的維生素D還可促進固有免疫中抗菌肽和防御素B-4的表達〔17，23〕及通過影響MAPK/P38進而對含NLR家族Pyrin域蛋白(NLRP)3基因進行調控(NLRP基因在COPD穩定期和急性期患者中表達上調〔24〕)；1，25(OH)2D也可對適應性免疫中Th17進行調控，抑制炎癥細胞和趨化因子〔4，10〕，而IL-17是COPD患者中重要的炎癥控制靶點〔25〕。

3 維生素D對急性炎癥指標的影響

炎癥細胞和化學趨化因子是COPD患者致病及加重的強關聯因素，炎癥指標則是對炎癥細胞和化學趨化因子變化的重要反映，還可間接反映COPD患者的急性加重及致死率，維生素D對不同炎癥指標均有一定影響。

3.1C反應蛋白(CRP) CRP是機體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時肝細胞合成的急性相蛋白。Hendryx等〔26〕對12 856例COPD患者進行調查，發現補充維生素D可導致CRP降低。因此首先猜想維生素D對CRP的影響是否與COPD的表型相關，但Moberg等〔27〕發現維生素D水平對COPD患者表型并無相關聯系。進一步分析原因，Miroliaee等〔12〕發現單次注射300 000 IU維生素D可改善呼吸機相關肺炎的CRP，但結果并無統計學意義；同時在Slow等〔23〕研究發現，用200 000 IU的維生素D3與安慰劑同時治療社區獲得性肺炎，并沒有影響社區獲得性肺炎的結局(OR為0.78；95%CI為0.31～1.86；P=0.548)，但當維生素D小于25 mmol/L時，對社區獲得性肺炎有治療作用(OR為17.0；95%CI為1.40～549.45；P=0.043)。因此，維生素D的治療劑量可能影響CPR的因素。Martineau等〔28〕meta分析示，大劑量維生素D對急性呼吸道感染無預防作用，但是間斷小劑量給藥可預防且維生素D低于25 mmol/L時效果更為顯著。間歇補充小劑量維生素D，或補充維生素D予以維生素D缺乏患者可對炎癥產生影響。但維生素D并不是對所有炎癥性疾病的CRP產生影響。de La Torre Lossa等〔29〕在類風濕關節炎的患者中，根據CRP的高中低值測維生素D的水平，并未發現維生素D顯著變化，且Moberg等〔27〕發現在膿毒血癥的患者中，維生素D對膿毒血癥患者的炎癥指標和預后無相關聯系。因此，為何維生素D對于氣道炎癥性疾病的炎癥指標作用更加顯著。最后，在Janssens等〔1〕研究發現，COPD診斷、治療與預防全球倡儀(GOLD)的分級為3、4級的COPD患者中，編碼維生素D結合蛋白(DBP)的GC基因，基因型為rs7041 T純合子攜帶者的維生素D出現低于20 ng/ml(P<0.000 1)，且COPD發病風險增加(OR為2.11；95%CI為1.20～3.71；P=0.009)。維生素D受體結合基因rs2239185發生社區獲得性肺炎的發病風險增加，尤其是rs2239185上TT基因型患者發生社區獲得性肺炎的風險更高〔30〕。因此，維生素D對CRP的影響可能與參與維生素D轉運及結合途徑中基因及基因的多態性相關〔31〕，而維生素D對于CPR的影響包括哪些基因還需要進一步研究。

3.2嗜酸性粒細胞(E) E是COPD患者病情加重的生物學標志。研究表明當外周血E計數大于200或計數的百分比大于2時，COPD急性加重次數及COPD恢復后再入院次數增加〔32〕。de Groot等〔33〕發現，當痰E基線水平大于3%時，補充維生素D可減輕非特應性哮喘的痰E水平；Jolliffe等〔31〕發現，當痰或外周血中E%>2.7時，COPD患者的維生素D水平與其相關聯，但維生素D如何與E產生關聯及發揮最大治療效果的具體用量仍不清楚。維生素D對于E的影響機制可從以下幾個方面總結：維生素D通過影響Th2細胞因子使E的募集受損；通過影響IL-15/IL-8影響自然殺傷(NK)細胞對E的趨化活性〔34，35〕。可見，維生素D通過影響炎癥細胞及趨化因子從而對E產生影響。

3.3中性粒細胞(N) N與淋巴細胞的比值(NLR)、E與嗜堿性粒細胞的比值(EBR)和血小板與淋巴細胞的比值(PLR)與COPD患者病情的嚴重程度相關，且NLR可獨立預測COPD患者的死亡率，EBR可獨立預測COPD患者的病情加重程度〔2，36〕。研究發現，維生素D和PLR、NLR呈負相關，且PLR可獨立預測維生素D水平(OR=0.994；95%CI0.991～0.998；P=0.02)，此外，對580名青春期健康少女補充50 000 IU維生素D，治療前后NLR水平顯著降低，明顯改變了NLR的分布〔6，13〕。因此，目前維生素D影響COPD患者NLR、EBR、PLR的具體用量仍不清楚。

3.4降鈣素原(PCT) PCT可作為COPD患者細菌感染的一項重要指標，可指導抗生素應用。研究發現對于維生素D缺乏的呼吸機相關肺炎患者大劑量肌注維生素D，PCT明顯下降〔14〕。維生素D對降鈣素的影響機制是通過作用于炎癥細胞和趨化因子從而發揮作用。同理，PCT增高的COPD患者，補充維生素D是否可改變PCT及根據PCT數值指導COPD患者維生素D輔助治療是否可實現1+1>2的效果還需要進一步明確。

綜上，維生素D對COPD炎癥因子及炎癥指標的抑制作用是明確的。維生素D還對COPD患者的肺功能、生活質量、呼吸肌強度等均有有益效果。吸煙作為COPD疾病發生最重要的危險因素，使維生素D對降低炎癥因子及改善炎癥指標的治療價值更加肯定〔37〕。COPD患者進行維生素D的補充可通過飲食、增加日照時間、定期服藥進行補充，不會顯著增加COPD患者的經濟負擔。對門診隨診或住院的COPD患者適量補充維生素D，有望延緩疾病發展，改善疾病預后。明確維生素D的補充劑量對炎癥指標的有效性及COPD患者的臨床價值是至關重要的，值得更深一步的研究。