IgG4相關硬化性膽管炎的診治進展

王天龍 吳剛

(中國醫科大學附屬第一醫院 1老年外科，遼寧 沈陽 110001；2肝膽外科)

免疫球蛋白(Ig)G4相關性疾病(IRD)是一類伴有病變組織廣泛纖維化的自身免疫性疾病，其特征性為血清IgG4水平升高，同時病變組織內可見大量淋巴細胞和IgG4陽性漿細胞浸潤，此外還多見閉塞性靜脈炎，是一種可累及全身多臟器系統的慢性炎性疾病〔1，2〕。IgG4相關硬化性膽管炎(ISC)即為IRD在膽管系統的特征性表現，正式命名于2007年由Bj?rnsson等〔3〕首次提出，其特征與IRD相似，為血清IgG4 水平升高，組織病理學表現為膽管周圍存在大量淋巴細胞及IgG4陽性漿細胞浸潤，伴輪輻狀纖維化、閉塞性靜脈炎〔4〕。ISC患病人群多為老年男性，對類固醇激素治療效果顯著，預后佳，但由于其臨床癥狀和影像學表現與膽管癌和胰腺癌十分相似，發病初期很容易被誤診而行不必要的外科手術治療〔5〕。

本文從發病機制、臨床特點、診斷和治療等對ISC診治進展進行綜述，以避免誤診誤治。

1 發病機制及臨床特點

ISC的發病機制目前尚不明確，很多學者認為該病屬于自身免疫性疾病，因其伴有血清IgG4水平異常升高，常與自身免疫性胰腺炎(AIP)同時出現。但ISC缺少特征性的自身免疫性抗體，患者多為50歲以上老年男性，這與自身免疫性疾病好發于中青年女性的特點不符。ISC患者對激素治療應答良好，短期內即有顯著療效，個別患者在無任何治療干預的情況下能夠自愈，這與過敏性疾病更為相符。相關研究顯示〔6〕ISC病變組織中存在參與過敏疾病免疫反應的細胞因子表達上調，如Th2和調節性T細胞因子，并且 ISC患者中的一部分有明確的過敏史、血清IgE升高及病變組織嗜酸性粒細胞浸潤，提示ISC的發病機制可能與過敏反應有關。

ISC患者男女比例約為4∶1，其中最常見的臨床癥狀為梗阻性黃疸〔7〕，其他癥狀包括皮膚瘙癢、腹痛不適、乏力消瘦、食欲不佳、發熱、腹瀉等。ISC患者常合并AIP〔8〕，病變部位多位于膽總管胰腺段，故與胰腺惡性腫瘤鑒別困難。ISC還可伴隨其他IRD，并表現出相關癥狀，其中包括淚腺炎、腮腺炎、肺炎性假瘤、腹膜后纖維化、淋巴結腫大等〔9〕。

2 影像學檢查

ISC常用的影像學檢查方法有CT、磁共振胰膽管成像(MRCP)、胰膽管內超聲(IDUS)及經內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)，CT、MRCP和ERCP典型的影像學表現有局限性或節段性膽管狹窄伴膽管壁增厚、肝內和(或)外膽管彌漫性或節段性擴張，除狹窄段膽管壁增厚，ISC的特征性表現是非狹窄段膽管壁也增厚〔10〕。ISC通常伴發AIP，表現為胰腺外觀呈“臘腸狀”改變，伴主胰管彌漫性不規則狹窄。IDUS影像表現為彌漫性膽管壁增厚，其中非狹窄區增厚呈環形對稱性，相關研究顯示〔11〕IDUS對ISC與膽管癌等惡性腫瘤的鑒別診斷具有很高的臨床實用價值，尤其當膽管非狹窄段管壁增厚>0.8 mm時，其敏感性和特異性均超過90%。日本學者根據ISC的膽管狹窄部位將其分為4型：Ⅰ型為遠端膽管狹窄；Ⅱ型為肝內外膽管狹窄，其中Ⅱa型為存在肝內膽管擴張，Ⅱb型為肝內膽管不擴張；Ⅲ型為肝門部膽管狹窄合并遠端膽管狹窄；Ⅳ型為單純肝門部膽管狹窄〔12〕。對于Ⅰ型ISC病例，如果懷疑惡性腫瘤的可能，可考慮通過IDUS、內鏡下膽管活檢進行鑒別，若無法取到確切的病理結果，必要時需通過手術治療或手術活檢以明確診斷。對于Ⅳ型ISC病例，因與肝門部膽管癌的影像學表現頗為相似，很容易被誤診。Ⅳ型ISC所致的黃疸多為輕度黃疸，無明顯升高趨勢，而肝門部膽管癌病例呈現重度黃疸，且呈進行性增高趨勢，影像學上雖兩者均合并有肝內膽管擴張，但ISC病例膽管擴張程度較輕，而肝門部膽管癌病例則明顯擴張。

3 血清學檢查

血清IgG4水平升高是ISC的診斷標準之一，相關研究報道，當IgG4>1.35 g/L時，其診斷ISC的敏感性和特異性可達到90%〔13〕。約80%的ISC患者在以1.35 g/L為臨界值時，有IgG4水平的異常升高〔14〕。血清IgG4水平升高不見于所有ISC患者〔15〕，部分患者最初IgG4 水平可能無異常，但在隨訪期間可發現IgG4水平逐漸升高〔16〕。IgG4升高還可見于原發性硬化性膽管炎(PSC)、膽管惡性腫瘤和某些過敏性疾病，并非ISC所特有〔17〕。因此，不能僅僅依據血清IgG4水平升高對ISC做出診斷。研究顯示〔1〕對于血清IgG4水平正常的IRD患者，其血漿母細胞計數可有明顯升高，因此，血漿母細胞可作為一種新的血清標志物，對IRD的診斷價值可能優于血清IgG4。還有研究顯示通過血清定量聚合酶鏈反應(PCR)檢測外周血IgG4 mRNA/IgG mRNA的比值，認為比值>0.05對IRD有診斷價值，尤其對血清IgG4水平不增高的病例有較大診斷價值，其靈敏度為94%，特異度為99%，可與PSC或膽胰惡性腫瘤相鑒別〔18〕。ISC患者除血清IgG4升高外，均存在堿性磷酸酶、膽紅素及γ-谷氨酰基轉移酶不同程度升高〔19〕，而對于腫瘤標志物檢測，大多數都在正常范圍；大部分ISC患者自身抗體檢測(包括抗線粒體抗體、抗核抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗平滑肌抗體等)為陰性，個別患者為低滴度陽性。

4 組織病理學檢查

病變組織存在大量淋巴細胞和IgG4陽性漿細胞浸潤是ISC的特征性組織病理學表現，同時還可伴有膽管周圍輪輻狀纖維化、嗜酸性粒細胞浸潤和閉塞性靜脈炎〔20〕，相鄰動脈不受累，而且一般無膽管上皮損傷〔21〕，免疫組化顯示IgG4陽性細胞>10個/高倍視野為組織病理學診斷標準〔22〕。ISC常見的組織學表現為膽管炎伴有膽管周圍纖維化和閉塞性靜脈炎。病理學診斷絕非診斷ISC的金標準，因為IgG4陽性漿細胞普遍存在于不同部位的非特異性炎癥中〔23〕。

5 診斷標準與鑒別診斷

ISC的診斷需要綜合臨床癥狀、影像學、血清學、組織病理學及對類固醇激素治療反應這5個方面進行診斷和鑒別診斷。目前國際上多采用2012 年由日本學者制定的ISC診斷標準〔12〕，具體內容為：(1)影像學表現：肝內和(或)肝外膽管彌漫性或節段性狹窄伴膽管壁增厚；(2)血清學表現：血清IgG4水平≥135 mg/dl；(3)除膽道系統外同時伴有其他器官受累，如合并自身免疫性胰腺炎、IgG4相關性淚腺炎/涎腺炎、IgG4相關腹膜后纖維化等；(4)組織病理學表現：①大量IgG4陽性漿細胞和淋巴細胞和浸潤；②IgG4陽性漿細胞>10個/高倍視野；③輪輻狀纖維化；④閉塞性靜脈炎。附加診斷標準：類固醇激素治療有效(可采用類固醇激素治療的有效性來診斷ISC的前提是已排除胰腺癌、膽管癌等惡性腫瘤的診斷)。若符合以下組合：(1)+(3)；(1)+(2)+(4)①、②；(4)①、②、③；(4)①、②、④，則可明確診斷為ISC；若符合以下組合：(1)+(2)+附加診斷標準，則可能診斷為ISC。若符合以下組合：(1)+(2)，則懷疑診斷為ISC。

對于存在膽管狹窄的病例都應考慮診斷ISC的可能性，當影像學表現為肝門部膽管狹窄或遠端膽管狹窄伴肝內膽管擴張時，應結合各方面檢查排除ISC的可能，才可診斷為膽管癌或胰腺癌，而對于所有懷疑ISC的病例則應警惕膽胰惡性腫瘤、PSC的可能，膽管癌和胰腺癌的血清IgG4水平升高少見，常伴血清腫瘤標志物顯著升高；PSC病例的IgG4值僅輕度升高，多不超過正常值的2倍，聯合IgG4/IgG1比值檢測對于鑒別診斷有更高的敏感性〔24〕。相關研究顯示〔25〕超過80%的PSC病例合并有炎癥性腸病，且多數病例中自身抗體呈陽性表現，而ISC多無上述表現。

6 治療及預后

類固醇激素是ISC的一線治療藥物，絕大多數ISC患者對激素治療效果顯著，臨床癥狀及血清學指標明顯好轉。目前，國際上推薦ISC治療首選潑尼松龍口服，具體用藥方案為第一周30～40 mg/d，每隔2個月減量5～10 mg，直到減至5 mg/d的維持劑量〔26〕。對于早期激素治療效果不佳的患者，若存在重度黃疸，可通過行內鏡治療留置膽管支架，以達到快速解除膽道梗阻的目的。部分ISC患者在激素減量期間或停藥后復發，其中膽管受累程度及類固醇維持治療時間是影響復發的關鍵因素〔27〕。也有研究指出治療前IgG4數值與治療后復發風險也相關〔28〕。ISC復發后可再次應用類固醇激素治療，若激素治療不敏感，可聯合應用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環磷酰胺及霉酚酸酯等輔助治療，對于難以長期耐受激素或免疫抑制劑治療的患者，可應用利妥昔單抗治療〔29〕。個別患者對藥物治療效果差或出現反復發作，也可選擇肝移植進行治療〔30〕。ISC是一種良性疾病，與膽管癌、胰腺癌等惡性腫瘤相比，其預后較好，5年和10年生存率分別為94.5%和81%〔7〕。綜上，ISC是IRD累及膽管的特征性表現，多見于老年男性，其病因和發病機制尚不明確，很少單獨發病，常合并AIP，對激素治療的效果顯著，預后良好，但易復發。由于其臨床癥狀和影像學表現與膽胰惡性腫瘤相似，極易誤診，因此需要結合臨床癥狀、影像學、血清學、組織病理學及對類固醇激素治療反應這5個方面進行綜合判斷，以提高該疾病的診斷率，使患者得到最合理的治療。